本发明专利技术涉及一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，以酒石酸泰乐菌素为原料，经过水解得到中间体23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，经转相萃取至有机相，在甲酸作用下与哌啶结合生成中间体20-哌啶基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。经碘代再与哌啶氨化形成最终产物20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。本发明专利技术简化了生产工艺，大幅降低了辅助原料哌啶、碘和有机溶剂的用量，获得的产品纯度大于98%，终产物20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的收率高达58.7%，具有良好的工业应用前景。
【技术实现步骤摘要】
,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法
本专利技术涉及一种，23-二哌唳基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法,属于兽用抗生素合成
技术介绍
，23- 二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，又名泰地罗新，分子式=C41H71N3O8分子量734. 02，是一种大环内酯类广谱抗菌素，主要用于治疗牲畜呼吸系统疾病。此化合物合成方法，国外专利文献报道有两种合成方法。一种为日本微生物化学研究基金会发表的专利US 6514946，采用，23-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯为原料，乙腈为溶剂，与哌啶回流温度下反应lh，柱层析得 到产品，质量收率86. 4%。其采用的原料，23- 二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯不宜获得，产品通过柱层析提纯，不适合工业化生产。荷兰英特威专利WO 08012343介绍了另一种合成方法，以泰乐菌素为原料，通过位氨化上哌啶，两次水解，23位活化，氨化五步反应最终得到产品。此合成方法，反应步骤繁琐，其酸性水解采用氢溴酸，副产物较多，碘代步骤水分要求小于lOOppm，条件过于苛刻，最终产品通过多次重结晶提纯，产品损失严重，收率仅12. 2%，成本较高。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种工艺简单、原料易得、成本低廉的，23- 二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。本专利技术通过如下技术方案实现—种，23- 二哌唳基-5-0-碳霉胺糖基_泰乐内酯的制备方法，步骤如下(I)将酒石酸泰乐菌素按质量比I: (15 )溶于水中，然后保持温度为50 100°c的条件下加入酸，酒石酸泰乐菌素与酸的摩尔比为I: (5 10)，水解反应6 8h，制得23-轻基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式I);所述的酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一或两者以上的混合；(2)向步骤(I)制得的23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯反应液中加入溶剂，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯与溶剂的质量比为I: (5 6)，调pH值至8 12，分层，取有机层，加入哌啶、甲酸，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为I: (I 3): (I 3)，加热至39 41°C，回流反应5 6h，制得-哌啶基-23羟基-5-0碳霉胺糖基-泰乐内酯(式2 );所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯之一；(3)向步骤(2)制得的-哌啶基-23-羟基-5-0碳霉胺糖基-泰乐内酯反应液中按质量比I :(5 6)加水搅拌均匀，调pH值至8 10，分层，取有机层，加入无水硫酸镁搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷和咪唑，降温至-10 0°C，然后加入碘，反应2 3h，加入亚硫酸钠溶液，静止分层，取下层有机相加入无水硫酸镁脱水，过滤取滤液，经真空浓缩，得到-哌唳基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式3)；上述-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、三苯基磷、咪唑、碘摩尔比为1: (I 3) : (I 3) : (I 3);(4)将步骤(3)制得的-哌唳基_23_碘-5_0_碳霉胺糖基_泰乐内酯按质量比I: (5 6)溶于乙酸乙酯,然后加入哌唳和碳酸钠,升温至77 79°C,回流反应5 6h,过滤取滤液，加入与乙酸乙酯等体积的水，调PH值至3. 5 5. O,分层，取水相，氢氧化钠溶液调PH值至10 11，析晶，过滤后，滤饼加入10倍水中，盐酸调pH值至3. 5 5. 0，溶解后，氢氧化钠调pH值至8 10，二次析晶，过滤制得，23- 二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物(式4);制得产品的纯度大于98%，产品收率达到58. 7%。上述-哌唳基_23_碘-5-0-碳霉胺糖基_泰乐内酯、哌唳、碳酸钠的摩尔比为I: (I 2) : (3 6)。根据本专利技术优选的，所述步骤(I)中，酒石酸泰乐菌素与水质量比为1:18 ;酒石酸泰乐菌素、硫酸摩尔比为1:6。根据本专利技术优选的，所述步骤(I)中的酸为硫酸，硫酸的质量浓度为40%。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)、(3)和(4)中，用5mol/L或2mol/L的氢氧化钠溶液和4mol/L的盐酸调pH值。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)中，23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为1:2:2。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)中的溶剂为二氯甲烷。根据本专利技术优选的，所述步骤(3)中，-哌啶基-23-羟基-5_0_碳霉胺糖基-泰乐内酯、三苯基磷、咪唑、碘摩尔比为1:2:2. 5:2。根据本专利技术优选的，所述步骤(3)中，亚硫酸钠溶液的质量浓度为10%。 根据本专利技术优选的，所述步骤(3)中，真空浓缩的温度为18 22°C。根据本专利技术优选的，所述步骤(4)中，-哌啶基-23-碘-5_0_碳霉胺糖基-泰乐内酯、哌啶、碳酸钠的摩尔比为I: I. 2:4。根据本专利技术优选的，上述制备方法的步骤如下(I)将酒石酸泰乐菌素300kg溶于4500 6000kg纯化水中，然后保持温度为90°C的条件下加入质量百分数为 98%硫酸742kg 302kg，水解反应6 8h ;制得的23羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯；(2)取步骤(I)制得的含23-羟基-5-0碳霉胺糖基-泰乐内酯130 150kg反应液中加入二氯甲烷755kg，5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10 12，分层，取有机层，加入哌啶21. 5 43kg、无水甲酸11. 5 26kg，加热至40°C，回流反应5 6h，HPLC检测23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯含量小于2g/L，制得-哌啶基-23羟基_5_0碳霉胺糖基-泰乐内酯；(3 )向步骤(2 )制得的含-哌啶基-23-羟基-5_0_碳霉胺糖基-泰乐内酯138 149kg反应液中加入纯化水800kg搅拌均匀，5mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8 10，分层，水层将杂质带走，取有机层，加入无水硫酸镁90kg搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷61 182. 8kg和咪唑16 48kg，降温至-10 (TC，然后加入固体碘30 90kg分三批Ih内加入，反应2 3h，HPLC检测-哌啶基-23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯小于3g/L,加入10 15wt%亚硫酸钠溶液700kg,静止分层,取下层有机相加入无水硫酸镁90kg脱水，过滤取滤液，经°C真空浓缩，得到-哌啶基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酷；(4)将步骤(3)制得的-哌啶基-23-碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯141. 5 153. 5kg溶于780kg乙酸乙酯，然后加入哌唳. 2 60kg和碳酸钠40 1kg,升温至780C，回流反应5 6h，过滤取滤液，加入800kg纯化水，盐酸调pH值至4. O,分层，取水相，2mol/L氢氧化钠调pH值至10 11,析晶过滤,滤饼加入800kg纯化水,4mol/L盐酸调pH值至4. 0，搅拌溶解，2mol/L氢氧化钠调pH值至10 11，二次析晶，过滤制得，23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物 。本专利技术合成工艺路线如下权利要求1.一种，23- 二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，其特征在于，步骤如下 (1)将酒石本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种20,23？二哌啶基？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）将酒石酸泰乐菌素按质量比1:（15～20）溶于水中，然后保持温度为50～100℃的条件下加入酸，酒石酸泰乐菌素与酸的摩尔比为1:（5～10），水解反应6～8h，制得23？羟基？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯；所述的酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一或两者以上的混合；（2）向步骤（1）制得的23？羟基？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯反应液中加入溶剂，23？羟基？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯与溶剂的质量比为1:(5～6)，调pH值至8～12，分层，取有机层，加入哌啶、甲酸，23？羟基？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为1:（1～3）:（1～3），加热至39～41℃，回流反应5～6h，制得20？哌啶基？23？羟基？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯；所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯之一；（3）向步骤（2）制得的20？哌啶基？23？羟基？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯反应液中按质量比1：（5～6）加水搅拌均匀，调pH值至8～10，分层，取有机层，加入无水硫酸镁搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷和咪唑，降温至？10～0℃，然后加入碘，反应2～3h，加入亚硫酸钠溶液，静止分层，取下层有机相加入无水硫酸镁脱水，过滤取滤液，经真空浓缩，得到20？哌啶基？23？碘？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯；上述20？哌啶基？23？羟基？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯、三苯基磷、咪唑、碘摩尔比为：1:（1～3）:（1～3）:（1～3）；（4）将步骤（3）制得的20？哌啶基？23？碘？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯按质量比1:(5～6)溶于乙酸乙酯，然后加入哌啶和碳酸钠，升温至77～79℃，回流反应5～6h，过滤取滤液，加入与乙酸乙酯等体积的水，调pH值至3.5～5.0，分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10～11，析晶，过滤后，滤饼溶于10倍水中，盐酸调pH值至3.5～5.0，溶解后，氢氧化钠调pH值至8～10，二次析晶，过滤制得20,23？二哌啶基？5？O碳霉胺糖基？泰乐内酯化合物；上述20？哌啶基？23？碘？5？O？碳霉胺糖基？泰乐内酯、哌啶、碳酸钠的摩尔比为1:（1～2）:（3～6）。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：方明锋，李永东，刘全才，孔梅，吴连勇，
申请(专利权)人：齐鲁动物保健品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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