一种9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法，在四口瓶中，加入去离子水、碳酸氢钠、红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，0～5℃保温反应2h，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20～50℃，压力0.5～6MPa，反应8～10h，升温至40～42℃，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9～11，使产品缓慢析出，过滤，60℃加压干燥4h，得AZA，其中去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为4～16:1:0.2～1.5。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及。
技术介绍
阿奇霉素是红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素，与其母体红霉素A相比显著改善了酸稳定性，扩大了抗菌谱，提高了生物利用度和药代动力学性能。目前世界上所采用的合成工艺路线均是由红霉素肟在丙酮-水为介质中进行贝克曼重排扩环得到红霉素6，9_亚胺醚后，再以甲醇为溶剂、硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂进行还原，或者以冰乙酸、甲醇为溶剂、贵金属为化剂进行催化氢化还原，或者以甲醇为溶剂进行一锅法合成。得到阿奇霉素前体9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(AZA)。因在合成过程中使用了大量有机溶剂，污染环境，增加难度。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的9-脱氧-9a_氮杂_9a_高红霉素的合成方法，以水为溶剂，将红霉素肟重排扩环生成醚化物后，直接在水相中进行高压还原反应制得9-脱氧_9a_氣杂_9a_闻红霉素。在四口瓶中，加入去离子水、碳酸氢钠、红霉素肟，搅拌降温至0°C，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，O 5°C保温反应2h，HPLC监控红霉素肟原料峰小于O. 5%为反应终点，反应结束后，甲酸调节pH值在5. 3 5. 8静止分层，分去下层有机层，加入活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%钼碳催化剂，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20 50°C，压力O. 5 6MPa，反应8 10h，取样HPLC检测红霉素亚胺醚峰小于O. 5%为合格，反应结束后升温至40 42°C，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至PH值为9 11，使产品缓慢析出，过滤，60°C加压干燥4h，得AZA，其中去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为4 16:1:0. 2 1.5。优选去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为12:1:1。优选各反应物反应温度35 40°C。优选各反应物反应压力4 5MPa。本专利技术的合成方法以水为溶剂，将红霉素肟重排扩环生成醚化物后，直接在水相中进行高压还原反应，为清洁生产AZA、简化AZA合成路线、降低阿奇霉素的生产成本提供了一种途径。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术的9-脱氧-9a_氮杂_9a_高红霉素的合成方法进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。本专利技术所用的原料试剂红霉素肟，天方药业股份有限公司，色谱纯91. 5% ;二氯甲烧、对甲苯磺酰氯、氢氧化钠、甲酸均为国产工业级；5%钼碳催化剂，杭州康纳贵金属公司；AZA标准品，上海锐谷生物科技有限公司。实施例I在500mL四口瓶中，加入200mL去离子水、IOg碳酸氢钠、50g红霉素厢,搅拌降温至(TC，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于IOg 二氯甲烷中)，O 5°C保温反应2h，HPLC监控红霉素肟原料峰小于O. 5%为反应终点。反应结束后，甲酸调节pH值在5. 3 5. 8静止分层，分去下层有机层，加入2g活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%钼碳催化剂12g，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20 30°C，压力O. 5 2MPa，反应8 10h，取样HPLC检测红霉素亚胺醚峰小于O. 5%为合格。反应结束后升温至40 42V，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9 11，使产品缓慢析出，过滤，60°C加压干燥4h，得AZA45. 0g, HPLC检测色谱纯度92. 5%，收率90.5%。实施例2在IOOOmL四口瓶中，加入320mL去离子水、4g碳酸氢钠、20g红霉素肟，搅拌降温至0°C，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于30g 二氯甲烷中)，O 5°C保温反应2h，HPLC监控红霉素肟原料峰小于O. 5%为反应终点。反应结束后，甲酸调节pH值在5. 3 5. 8静止分层，分去下层有机层，加入2g活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%钼碳催化剂4. 8g，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度40 50°C，压力5 6MPa，反应8 10h，取样HPLC检测红霉素亚胺醚峰小于O. 5%为合格。反应结束后降温至40 42°C，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9 11，使产品缓慢析出，过滤，60°C加压干燥4h，得AZA44. 6g，HPLC检测色谱纯度92. 5%，收率90. 2%。实施例3在IOOOmL四口瓶中，加入36OmL去离子水、6g碳酸氢钠、30g红霉素厢,搅拌降温至(TC，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于30g 二氯甲烷中)，O 5°C保温反应2h，HPLC监控红霉素肟原料峰小于O. 5%为反应终点。反应结束后，甲酸调节pH值在5. 3 5. 8静止分层，分去下层有机层，加入2g活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%钼碳催化剂12g，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度35 40°C，压力4 5MPa，反应8 10h，取样HPLC检测红霉素亚胺醚峰小于O. 5%为合格。反应结束后升温至40 42°C，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9 11，使产品缓慢析出，过滤，60°C加压干燥4h，得AZA45. 6g，HPLC检测色谱纯度92. 5%，收率91.2%。本专利技术的合成方法以水为溶剂，将红霉素肟重排扩环生成醚化物后，直接在水相中进行高压还原反应，为清洁生产AZA、简化AZA合成路线、降低阿奇霉素的生产成本提供了一种途径。权利要求1.，其包括以下步骤 在四口瓶中，加入去离子水、碳酸氢钠、红霉素肟，搅拌降温至0°C，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，O 5°C保温反应2h，甲酸调节pH值在5. 3 5. 8静止分层，分去下层有机层，加入活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%钼碳催化剂，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20 50°C，压力O. 5 6MPa，反应8 10h，反应结束后升温至40 42°C，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9 11，使产品缓慢析出，过滤，60°C加压干燥4h，得AZA，其中去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为4 16:1:0. 2 I. 5。2.根据权利要求I所述的9-脱氧-9a_氮杂-9a_高红霉素的合成方法，其特征在于所述的去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为12:1:1。3.根据权利要求I所述的9-脱氧-9a_氮杂-9a_高红霉素的合成方法，其特征在于各反应物反应温度35 40°C。4.根据权利要求I所述的9-脱氧-9a_氮杂-9a_高红霉素的合成方法，其特征在于各反应物反应压力4 5MPa。全文摘要，在四口瓶中，加入去离子水、碳酸氢钠、红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，0～5℃保温反应2h，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20～50℃，压力0.5～6MPa，反应8～10h，升温至40～42℃，过滤出金属催化剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种9？脱氧？9a？氮杂？9a？高红霉素的合成方法，其包括以下步骤：在四口瓶中，加入去离子水、碳酸氢钠、红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，0～5℃保温反应2h，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20～50℃，压力0.5～6MPa，反应8～10h，反应结束后升温至40～42℃，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9～11，使产品缓慢析出，过滤，60℃加压干燥4h，得AZA，其中去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为4～16:1:0.2～1.5。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，
申请(专利权)人：太仓市运通化工厂，
类型：发明
国别省市：
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