4-氮取代-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术属具有抗肿瘤活性作用的４位氮取代的４＇—去甲表鬼臼毒素及其Ｎ—取代衍生物的制备方法，并叙述了关键中间体４—氨基—４—脱氧—４＇—去甲表鬼臼毒素的立体专一性的简便合成。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属有抗肿瘤作用的4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的立体专一性合成及其N-酰化衍生物、N-烷基化衍生物和相应的席夫碱等合成方法。本专利技术化合物见下式 其中当R1R2分别为氢时，为本专利技术的Ⅰ类衍生物(即化合物5);当R1为氢、R2为R3CO时(其中R3为C1-C6直链或支链烷基、乙烯基、NH2-CHR4(R4为烷基)、甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代苯基或苯甲基等)，为本专利技术的N-酰化的Ⅱ类衍生物;当R1为氢、R2为ArCH2时(其中Ar为卤素、羟基、硝基、氮芥基及有取代的苯基)，为本专利技术的N-烷基化的Ⅲ类衍生物;当R1、R2为ArC＜时，为本专利技术的Ⅳ类衍生物。日本公开特许公报1988，88-23884曾报道了4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(5)及其苯甲酰化产物4-苯甲酰氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(7)具有较强的抗肿瘤活性，并报道了其制备方法，见反应路线1。但该路线的产物有α、β异构体，且α异构体(6)活性低，又因反应路线中需用层析分离，故不宜于大规模制备。Lee KH，在J、Nat、Products 1989，52606中也有类似的揭示，其反应路线见图示2，该反应路线步骤长，并且也需要用层析法分离产物，也不宜大规模制备。本专利技术方法为直接利用可购到的4′-去甲表鬼臼毒素，在0-30℃条件下，在三氟化硼、乙醚存在下，与叠氮酸立体专一性地生成4-叠氮-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)，然后经钯/碳催化氢化得(5);化合物(5)是合成C-4氮取代的4′-去甲表鬼臼毒素的关键中间体，将其分别经过酰化、还原胺化亚胺化、可以制得相应的本专利技术Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类化合物，见反应路线图示3。 表1所列化合物经下列酰化方法而得(1)、在二乙氧基磷酰氰酯存在下，中间体5和有机酸缩合得相应的酰化产物、除Ⅱ1，Ⅱ9-Ⅱ12外，其余化合物均通过该法(或其中之一步)制备，除表1所列Ⅱ类化合物外，尚完成其它Ⅱ类化合物(R＝ (2)Ⅱ1化合物通过三氟乙酐与中间体5作用，然后在甲醇溶液中回流选择性地脱除0-三氟乙酰基而得。(3)Ⅱ9～Ⅱ11通过中间体5与相应的分子内酸酐在氯仿溶液中室温反应而得，而Ⅱ12通过吡啶-3-甲酸和氯甲酸乙酯作用，然后与中间体5作用而得。表1所列化合物抑制肿瘤活性如表2所示，化合物Ⅱ1～Ⅱ5，Ⅱ7～Ⅱ8，Ⅱ14～Ⅱ15具有显著的抑制L1210白血病细胞活性、并优于依托泊甙。Ⅱ1、Ⅱ5、Ⅱ8、Ⅱ12、Ⅱ14具有良好的抑制KB细胞活性、并优于或相当于依托泊甙。化合物Ⅱ8、Ⅱ14尤应值得注意，在L1210和KB细胞的抑制试验中都显示了非常显著的抗肿瘤活性。中间体5和相应的醛在甲醇和(或)乙腈溶液中，用冰乙酸控制体系的PH值，以NaBH3CN还原得表3(Ⅲ类)化合物，其抗肿瘤活性如表4所示。Ⅲ1、Ⅲ8的抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当，Ⅲ7的活性远远超过依托泊甙但该类化合物的抑制KB细胞的活性普遍低于依托泊甙，除Ⅲ10的活性与依托泊甙相当。表5所列化合物(Ⅳ类)由中间体5和相应的芳香醛在氯仿/乙醇溶液中回流反应而得。其抗肿瘤活性如表6所示，所有化合物均有抑制L1210白血病细胞活性，差别不显著，但均略弱于依托泊甙，而抑制KB细胞的活性普遍比依托泊甙强，尤以Ⅳ1、Ⅳ2、Ⅳ3更为显著。本专利技术的制备方法立体专一性强、反应步骤短、宜于规模化的工业生产。 实施例1、4-叠氮-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)4′-去甲表鬼臼毒素10g(0.025ml)，1.5M叠氮酸/苯溶液19ml悬浮于二氯甲烷350ml中，冷却至0-30℃以下，滴加BF3·Et2O4.5ml，继续搅拌至固体全溶。加入吡啶4.5ml，产生大量白色固体。加水使固体溶解，分出的有机层分别用水，5%盐酸，水，2%碳酸氢钠，水洗。经无水硫酸钠干燥后，蒸去有机溶剂，得白色类固体10.5g，该固体可直接用于下步反应。经丙酮甲醇重结晶后，得白色固体9.5克。Mp.214°～215°(分解)(文献214～215℃)25-116.0°(C＝0.5，CHCl3)元素分析C21H18O7N3H2O计算值C56.88，H4.74，N9.48实测值C56.96，H4.47，N9.50，IR(KBr，Cm-1)3450，2100，1765，1620，1520，1488，1420(芳香环)，EI-MSm/z 425(M+)，382(M+-N3)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(S，1H，H-8)6.59(S，1H，H-5)，6.27(S，2H，H-2′，6′)，6.01(d，2H，OCH2O)4.81(d，J＝4Hz，1H，H-1)，4.67(d，J＝4Hz，1H，H-4)，4.33(d，2H，2H-11)，3.78(S，6H，2×CH3O)，3.17(d，J＝4Hz，8Hz，H-2)，2.93(m，1H，H-3)。实施例2，4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(5)4-叠氮-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素10g，溶解于乙酸乙酯100ml中，用10%钯/碳或钯黑催化氢化，滤除催化剂，滤液减压蒸发至干，得白色粉末状固体9.2克。经甲醇重结晶后得粉未状固体8g，收率85%，Mp.229～230°24-69.0°(C＝0.51，CHCl3)1H-NMR(80MHz，CDCl3)δ6.81(S，1H，H-6)，6.49(S，1H，H-5)，6.30(S，2H，H-2′，6′)5.96(AB，J＝1Hz，2M，OCH2O)，5.3(S，1H，加D2O消失)，4.55(d，J＝5.2Hz，1H，H-1)，4.28(d，J＝9.5Hz，2H，2H-11)，4.17(d，J＝4Hz，1H，H-4)，3.77(S，6H，2×OCH3)，3.28(dd，1H，H-2)，2.85(m，1H，H-3)IR(KBr，Cm-1)，3440，3430，1770，1620，1520，1488，1420，EI-MS(m/z)399(M+)，383(M+-NH2)，元素分析C21H21O7N·0.5H2O计算值C61.76，H5.39，N3.43实测值C62.08 H5.34 N3.22实施例3化合物Ⅱ2～Ⅱ8、Ⅱ13～Ⅱ15，Ⅱ16、Ⅱ19、Ⅱ20的制备等摩尔的4-氨基-4脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素5，有机羧酸，二乙氧基磷酰氰酯溶解于适量的DMF中，冰水冷却至0℃，滴加等摩尔的三乙胺。加完后，继续搅拌半小时，除去冰浴，室温搅拌，TLC检查直至原料点消失。加入乙酸乙酯/苯(2∶1)适量，分别用水，稀盐酸，稀碳酸氢钠溶液，水洗。经无水Na2SO4干燥后蒸干得固体。并用甲醇或乙醇等重结晶。各化合物物理常数见表1。实施例44-(3，4，二甲氧基)-苯甲酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素Ⅱ81H-NMR(90MHz，CDCL3)δ8.71(d，J＝8Hz，1H， )，8.26(S，1H，Phenol-OH)7.9(m，2H， )，7.48(d，1H，芳环H)，6.90(S，1H，H-S)，6.60(S，1H，H-8)，6.40(S，2H，H-5′，8′)，6.10(d，2H，OCH2O)，5.45(m，1H，H-4)，4.53(d，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗肿瘤作用的以下式表示的４－氮取代－４－脱氧－４′－去甲表鬼臼毒素衍生物：＊＊＊其中当Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］分别为氢时，其为本专利技术的Ⅰ类衍生物（即化合物５）；当Ｒ↓［１］为氢、Ｒ↓［２］为Ｒ↓［３］ＣＯ时（其中Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基、乙烯基、ＮＨ↓［２］－ＣＨＲ↓［４］（其中Ｒ↓［４］为烷基）、甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代苯基或苯甲基等），其为本专利技术的Ｎ－酰化的Ⅱ类衍生物；当Ｒ↓［１］为氢、Ｒ↓［２］为ＡｒＣＨ↓［２］时（其中Ａｒ为卤素、羟基、硝基、氮芥基及有取代的苯基），其为本专利技术的Ｎ－烷基化的Ⅲ类衍生物；当Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］为ＡｒＣ＝时，是本专利技术的为席夫碱形式的Ⅳ类衍生物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王志光，马维勇，张椿年，
申请(专利权)人：国家医药管理局上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]