作为T790M/WT‑EGFR的选择性和不可逆的激酶抑制剂的5‑氨基‑4‑氨甲酰基‑吡唑化合物及其用途制造技术

本申请提供式(I)的化合物、包含它们的药物组合物、它们的制备方法以及它们的用途。

T790M/WT EGFR as a selective and irreversible inhibitor of 5 amino 4 carbamoyl pyrazole compounds and their use

The present invention provides compounds of formula (I), pharmaceutical compositions containing them, methods for their preparation, and uses thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为T790M/WT-EGFR的选择性和不可逆的激酶抑制剂的5-氨基-4-氨甲酰基-吡唑化合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月18日提交的PCT申请PCT/CN2014/082439的权益，在此引入本申请作为参考。专利技术背景1.
本申请披露了5-氨基-4-氨甲酰基-吡唑化合物、包含它们的药物组合物、它们的制备方法以及它们在疗法中的用途。本申请披露了相对于WTEGFR抑制对T790M具有良好选择性且用于治疗由其介导的病症的某些5-氨基-4-氨甲酰基-吡唑化合物。2.相关领域的描述肺癌继续成为癌症相关死亡率的首要原因，这说明传统的细胞毒性化疗法在患有该疾病的患者中具有有限的效力(BedanoPM,HannaNH.JThoracOncol.2006；1:582-587.；JemalA,SiegelR,WardE,MurrayT,XuJ,SmigalC,etal.CACancerJClin.2006；56:106-130.)。开发针对患有晚期肺癌的患者的新型和有效疗法仍然具有极其迫切的健康需求，并且靶向疗法可在由相关癌基因突变状态所限定的患者群体中提供耐受良好的疾病调节治疗选择。基于所观测到的EGFR和HER2癌基因突变的模式，ERBB受体酪氨酸家族的成员(包括表皮生长因子受体(EGFR)、HER2、HER3和HER4)对患有NSCLC的患者的靶向疗法而言呈现为有吸引力的选择(LynchTJ,BellDW,SordellaR,GurubhagavatulaS,OkimotoRA,BranniganBW,etal.NEnglJMed.2004；350:2129-2139.；PaezJG,JannePA,LeeJC,TracyS,GreulichH,GabrielS,etal.Science.2004；304:1497-1500.；PaoW,MillerV,ZakowskiM,DohertyJ,PolitiK,SarkariaI,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2004；101:13306-13311.；StephensP,HunterC,BignellG,EdkinsS,DaviesH,TeagueJ,etal.Nature.2004；431:525-526.；ShigematsuH,TakahashiT,NomuraM,MajmudarK,SuzukiM,LeeH,etal.CancerRes.2005；65:1642-1646.；ShimamuraT,JiH,MinamiY,ThomasRK,LowellAM,ShahK,etal.CancerRes.2006；66:6487-6491.；WangSE,NarasannaA,Perez-TorresM,XiangB,WuFY,YangS,etal.CancerCell.2006；10:25-38.)。第一代小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，对在EGFR激酶结构域具有突变的肺肿瘤细胞表现出有效，所述突变最常见的是外显子19中小的框内缺失(in-framedeletion)或外显子21中L858R错义突变(JannePA,EngelmanJA,JohnsonBE.JClinOncol.2005；23:3227-3234.)。然而，尽管最初具有响应，患者几乎不可避免地对这些抑制剂产生抗性并且在数个月后复发(RielyGJ,PaoW,PhamD,LiAR,RizviN,VenkatramanES,etal.ClinCancerRes.2006；12:839-844.)。具有活化EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者最初对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼和吉非替尼响应良好。然而，临床效力受抗性产生的限制。最常见的抗性机制是在约50％的病例中观测到的EGFR外显子20中的第二位点突变(T790M)(KobayashiS,JiH,YuzaY,MeyersonM,WongKK,TenenDG,etal.CancerRes.2005b；65:7096-7101.；PaoW,MillerVA,PolitiKA,RielyGJ,SomwarR,ZakowskiMF,etal.PLoSMed.2005a；2:e73.)。单独和外显子19或21中的主要改变组合，T790MEGFR都展现出升高的酶活性和转变活性(MulloyR,FerrandA,KimY,SordellaR,BellDW,HaberDA,etal.CancerRes.2007；67:2325-2330.；SchifferHH,RedingEC,FuhsSR,LuQ,PiuF,WongS,etal.MolPharmacol.2007；71:508-518.；VikisH,SatoM,JamesM,WangD,WangY,WangM,etal.CancerRes.2007；67:4665-4670；YuzaY,GlattKA,JiangJ,GreulichH,MinamiY,WooMS,etal.CancerBiolTher.2007；6:661-667.)，这表明需要提高下一代EGFR抑制剂的治疗效力。在基于细胞的测定中，共价修饰EGFR的不可逆抑制剂针对吉非替尼和厄洛替尼的抗性突变体展现出提高的效力(GreulichH,ChenTH,FengW,JannePA,AlvarezJV,ZappaterraM,etal.PLoSMed.2005；2:e313.；KwakEL,SordellaR,BellDW,Godin-HeymannN,OkimotoRA,BranniganBW,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005；102:7665-7670.；KobayashiS,BoggonTJ,DayaramT,JannePA,KocherO,MeyersonM,etal.NEnglJMed.2005a；352:786-792.；KobayashiS,JiH,YuzaY,MeyersonM,WongKK,TenenDG,etal.CancerRes.2005b；65:7096-7101；ShimamuraT,JiH,MinamiY,ThomasRK,LowellAM,ShahK,etal.CancerRes.2006；66:6487-6491.；YuzaY,GlattKA,JiangJ,GreulichH,MinamiY,WooMS,etal.CancerBiolTher.2007；6:661-667.)。临床前试验和早期临床试验还表明新类型panHER抑制剂在克服相对于T790M的获得性抗性中具有潜在的效力。一种此类抑制剂BIBW2992或阿法替尼(afatinib)是衍生自苯胺基-喹唑啉化学系列的新型不可逆双重特异性EGFR/HER2抑制剂，其被设计与EGFR的Cys773和HER2的Cys805共价结合。虽然显示出临床益处，但是阿法替尼最近才被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，III期试验与厄洛替尼或吉非替尼的间接对照显示阿法替尼的腹泻、皮疹和口炎发生率较高(M本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种化合物、其立体异构体和药用盐，所述化合物选自式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.18 CN PCT/CN2014/0824391.至少一种化合物、其立体异构体和药用盐，所述化合物选自式(I)化合物R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R4选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；L为连接基团，其选自键、-(CR5R6)n-、S、-O-和-NR8-，其中n为整数1、2或3；W选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被1个、2个或3个选自以下的取代基所取代：卤素、CN、NO2、OR8、NR'R”、NR'COR”、NR'SO2R”、CONR'R”、COOR'、SO2R'、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者W和R4与它们所连接的氮一起形成任选地含有另一个选自NR8、O和S的杂原子的4元或5元或6元杂环，所述杂环任选地被1个、2个或3个选自以下的取代基所取代：卤素、CN、NO2、OR8、NR'R”、NR'COR”、NR'SO2R”、CONR'R”、COOR'、SO2R'、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R7，在每次出现时，独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；且其中p为整数0、1、2、3或4；Y选自-CR5R6-和-O-；Z选自-(CR5R6)m-、-CR5R6-O-、-O-和-NR'-，其中m为1或2的整数；R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R8选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R'和R”，在每次出现时，独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且*为手性中心。2.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3为氢。3.权利要求1的化合物，其中R4为氢。4.权利要求1的化合物，其中L为键，且W为芳基或杂芳基。5.权利要求4的化合物，其中L为键，且W为苯基或吡啶基。6.权利要求1的化合物，其中L为-(CR5R6)n-，且W为芳基或杂芳基，其中n为整数1、2或3，且R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。7.权利要求6的化合物，其中L为-(CR5R6)n-，且W为苯基或吡啶基，其中n为整数1、2或3，且R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。8.权利要求7的化合物，其中L为-CH2-，且W为苯基或吡啶基。9.权利要求1的化合物，其中L为键或-(CR5R6)n-，且W和R4与它们所连接的氮一起形成含有另一个选自NR8、O和S的杂原子的4元或5元或6元杂环，所述杂环任选地被1个、2个或3个选自以下的取代基所取代：卤素、CN、NO2、OR8、NR'R”、NR'COR”、NR'SO2R”、CONR'R”、COOR'、SO2R'、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中R5、R6、R8、R'、R”和n如上文所定义。10.权利要求9的化合物，其中L为键或-(CR5R6)n-，且W和R4与它们所连接的氮一起形成选自以下的4元或5元或6元杂环：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，且其中R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且n为整数1、2或3。11.权利要求9的化合物，其中L为键，且W和R4与它们所连接的氮一起形成选自以下的4元或5元或6元杂环：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。12.权利要求9的化合物，其中L为-CH2-，且W和R4与它们所连接的氮一起形成选自以下的4元或5元或6元杂环：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。13.权利要求1的化合物，其中Y为-O-，且Z为-O-。14.权利要求1的化合物，其中Y为-O-，且Z为-NR'-，其中R'独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。15.权利要求1的化合物，其中Y为-CR5R6-，且Z为-NR'-，其中R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且R'独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。16.权利要求1的化合物，其中Y为-CR5R6-，且Z为-CR5R6-，其中R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。17.权利要求1的化合物，其中Y为-CR5R6-，且Z为-O-，其中R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。18.权利要求1的化合物，其中，Y为-CR5R6-，Z为-(CR5R6)2-，其中R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。19.权利要求1的化合物，其中Y为-CR5R6-，且Z为-CR5R6O-，其中R5和R6独立地选自氢、卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国良，任博，王鹤翔，赵海波，郭云航，王志伟，周昌友，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY