蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供抑制蛋白酶（包括组织蛋白酶Ｋ）的４－氨基－氮杂环庚－３－酮蛋白酶抑制剂和药物可接受盐，水合物和溶剂化物；这类化合物的药物组合物，新的中间体，和治疗下列疾病的方法：过度的骨损失或软骨或基质老化，包括骨质疏松；龈病包括龈炎和牙周炎；关节炎，更具体地说，骨关节炎和风湿关节炎；佩吉特氏病，恶性血钙过多；和代谢的骨病，包括抑制所述骨损失或过度软骨或基质老化，给患者施用本发明专利技术化合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般性地涉及4-氨基-氮杂环庚烷-3-酮蛋白酶抑制剂；具体地是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂；更具体地涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物；还更具体地涉及抑制木瓜蛋白酶超科的半胱氨酸蛋白酶的化合物；还更具体地涉及抑制组织蛋白酶科的胱氨酸蛋白酶的化合物；最具体地涉及抑制组织蛋白酶K的化合物。这类化合物对于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，尤其是过度骨或软骨损失的疾病，例如骨质疏松，牙周炎，和关节炎特别有效的。
技术介绍
组织蛋白酶是作为半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超科一部分的一族酶。组织蛋白酶B，H，L，N和S已经在文献中描述。最近，组织蛋白酶K多肽和编码这类多肽的cDNA在U.S.5,501,969中公开(本文称为组织蛋白酶O)。组织蛋白酶K最近已经被表达，纯化，和表征。参见Bossard，M.J.等，(1996)J.Biol.Chem.271，12517-12524；Drake，F.H.等，(1996)J.Biol.Chem.271，12511-12516；Bromme，D.等，(1996)J.Biol.Chem.271，2126-2132。组织蛋白酶K也已经在文献中被不同地表示为组织蛋白酶O或组织蛋白酶O2。名称组织蛋白酶K被认为是最适合的一个。组织蛋白酶在动物，包括人体内蛋白质降解，例如结缔组织的降解的正常生理过程中起作用。但是，在体内这些酶的水平升高可能导致产生疾病的病理条件。因此，组织蛋白酶已经在各种病症，包括但不限于被卡氏肺囊虫，克氏锥虫，布氏锥虫，和短膜鞭毛虫感染；以及在血吸虫病，疟疾，肿瘤转移，异染性脑白质营养不良，肌肉营养不良，肌萎缩等中被看作病原体。参见1994年3月3日公开的WO94/04172，并引作本文参考文献。也参见EP0603873A1，并引作本文参考文献。从P.gingivall是中分离出的称为gingipains的两种细菌半胱氨酸蛋白酶与龈炎的发病机理有关。Potempa，J.等(1994)Perspectives in Drug Discovery and Design，2，445-458。组织蛋白酶K在过度骨或软骨损失的疾病中被认为起病因的作用。骨头由其中掺入了梭状和片状羟基磷灰石结晶的蛋白基质组成。I型骨胶原代表占大约90％蛋白基质的骨头的主要结构蛋白。剩余的10％的基质由多种非骨胶原蛋白，包括骨钙蛋白蛋，白聚糖，骨桥蛋白，骨粘连蛋白，血小板反应蛋白，纤维粘连蛋白，和涎蛋白组成。骨骼在一生中于分散的病灶进行重构。这些病灶，或重构单元进行由骨吸收期，接着骨替换期组成的循环。骨吸收通过作为造血细胞谱系的多核细胞的破骨细胞而进行。破骨细胞粘附在骨表面并形成一个紧紧密封的区，跟着在其上(即再吸收)表面不平地覆盖延长的膜。这在不平的膜上通过质子泵酸化的骨表面产生了一个封闭的细胞外分隔空间，并破骨细胞往其中分泌蛋白酶。分隔空间的低pH在骨表面溶解羟基磷灰石结晶，而蛋白酶消化蛋白基质。以这种方式形成再吸收腔隙或窝。在此循环过程的最后，破骨细胞兴建一个基本上矿化的新蛋白基质。在几种病症，如骨质疏松和变形性骨炎中，骨再吸收和形成之间的正常平衡被破坏，因而在各个循环中就有网状骨损失。最后，这将导致骨头的弱化，并导致最小损伤引起骨折的危险增加。一些已经发表的研究证明半胱氨酸蛋白酶的抑制剂对于抑制破骨细胞-介导的骨再吸收是有效的，并表明在骨再吸收中半胱氨酸蛋白酶的重要作用。例如，Delaisse等，Biochem.J.，1980，192，365，公开了在小鼠骨器官培养体系中的一系列蛋白酶抑制剂，并表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如，亮肽素，Z-Phe-Ala-CHN2)预防骨再吸收，而丝氨酸蛋白酶抑制剂无效。Delaisse等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1984，125，441，公开了E-64和亮肽素如通过大鼠钙缺少的饮食方面血清钙的急性变化所测量的在体内预防骨再吸收也是有效的。Lerner等，J.Bone Min.Res.，1992，7，433，公开了cystatin，一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在小鼠颅盖中抑制PTH刺激的骨再吸收。其他研究，如Delaisse等，Bone，1987，8，305，Hill等，J.Cell.Biochem.，1994，56，118，和Everts等，J.Cell.Physiol.，1992，150，221，也报道了半胱氨酸蛋白酶活性抑制与骨再吸收之间的相关性。Tezuka等，J.Biol.Chem.，1994，269，1106，Inaoka等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，206，89和Shi等，FEBSLett.，1995，357，129公开了在正常条件下组织蛋白酶K，半胱氨酸蛋白酶，在破骨细胞中被大量表达，而且可能是存在于这些细胞中主要的半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶K在破骨细胞中的大量选择性表达有力地说明该酶对于骨再吸收是至关重要的。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制可以对过度骨损失，包括但不限于，骨质疏松，龈病如龈炎和牙周炎，变形性骨炎，恶性高钙血，和代谢性骨病提供有效治疗。组织蛋白酶K水平已经被证明在骨关节炎滑膜的破软骨细胞中被升高。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可以用于治疗过度的软骨或基质降解，包括但不限于，骨关节炎和类风湿性关节炎。转移的瘤细胞也典型地表达高水平的降解周围基质的蛋白酶。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可用于治疗某些新生的疾病。一些半胱氨酸蛋白酶抑制剂是已知的。Palmer，(1995)J.Med.Chem.，38，3193，公开了某些不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶B，L，S，O2和cruzain的乙烯基砜。其他类型的化合物如醛类，腈类，α-酮羰基化合物，卤代甲基酮类，重氮甲基酮类，(酰氧基)甲基酮类，酮基甲基锍盐和环氧琥珀酰基化合物也已经被报道能够抑制半胱氨酸蛋白酶。参见Palmer，同上，并引作本文参考文献。US4,518,528公开了肽基氟甲基酮作为半胱氨酸蛋白酶的不可逆抑制剂。公开的国际专利申请WO94/04172和欧洲专利申请EP0525420A1，EP0603873A1，及EP0611756A2描述了能够抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B，H和L的烷氧基甲基和巯基甲基酮。国际专利申请PCT/US94/08868和欧洲专利申请EP0623592A1描述了能够抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β转化酶的烷氧基甲基和巯基甲基酮。烷氧基甲基和巯基甲基酮已经被描述为丝氨酸蛋白酶激肽原酶的抑制剂(国际专利申请PCT/GB91/01479)。被设计为将氮杂氨基酸运送到丝氨酸蛋白酶活性位点，并具有良好的离去基的氮杂肽被公开于Elmore等，Biochem.J.，1968，1O7，103，Garker等，Biochem.J.，1974，139，555，Gray等，Tetrahedron，1977，33，837，Gupton等，J.Biol.Chem.，1984，259，4279，Powers等，J.Biol.Chem.，1984，259，4288，并已知能够抑制丝氨酸蛋白酶。另外，J.Med.Chem.，1992，35，4279，公开了某些作为半胱氨酸蛋白酶抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
式ⅠＡ的化合物和药物可接受盐，水合物和溶剂化物＊＊＊ ⅠＡ其中：Ｒ↑［１］选自：＊＊＊Ｒ↑［２］选自：Ｃ↓［１－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基，ＨｅｔＣ↓［０－６］烷基，Ｒ↑［９］Ｃ（Ｏ）－，Ｒ↑［９］ＳＯ↓［２］－ ，Ｒ↑［９］Ｒ↑［１１］ＮＣ（Ｏ）－，和Ｒ↑［９］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］ＮＣ（Ｏ）－；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［４］为Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）－；Ｒ↑［５］是Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［９］选自：Ｃ↓［１－６］ 烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基和Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［１１］选自：Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基和ＨｅｔＣ↓［０－６］烷基；Ｒ′为Ｈ；Ｒ″为Ｈ；Ｒ′″为 Ｈ；Ｒ″″选自：Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，ＨｅｔＣ↓［０－６］烷基和ＡｒＣ↓［０－６］烷基；ｎ为１到５的整数。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小罗伯特W马奎斯，汝玉，丹尼尔F维伯，马克斯韦尔D卡明斯，斯科特K汤普森，丹尼斯亚马什塔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]