具有胆汁酸输送抑制活性的苯并噻氮*类在降低胆固醇血症中的应用制造技术

本发明专利技术公开了回肠胆汁酸转运抑制剂（ＩＢＡＴ），及回肠胆汁酸抑制剂和ＨＭＧ　　ＣｏＡ还原酶抑制剂在治疗患有高胆固醇血症和／或其它类型的异常脂血症的温血动物（如人）中的应用，其中所述的高胆固醇血症和异常脂血症的特征是缺乏脂蛋白或它们的受体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的化合物或组合，其中所述的高胆固醇血症和异常脂血症的特征是缺乏脂蛋白或它们的受体。这些患者可能患有家族性高胆固醇血症，家族性载脂蛋白B100缺乏症或III型异常脂血症，这些疾病也可能有杂合的或纯合的性质。更具体的说，本专利技术涉及胆汁酸输送(IBAT)抑制剂及IBAT抑制剂与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂的组合在治疗这些疾病中的应用。众所周知，与升高总胆固醇和低密度(LDL)胆固醇浓度相关的高脂血症状态是心血管动脉粥样硬化的主要危险因素(Circulation1999，100，1930-1938和Circulation，1999，100，1134-46)。为了降低心血管疾病导致的危险和总死亡率，公认的一个主要治疗目标就是要降低血浆脂质，尤其是低密度胆固醇(N Engl J Med.1995；3325，12-21)。大量的临床试验已经明确证实HMG CoA还原酶抑制剂-他汀类-是用于实现这一目标的首选药物(Am JCardiol.1995；7698C-106C；N Engl J Med.1998；3391349-57；JClin Epidemiol.1992；45849-60.；Lancet.1994；3441383-9；Am JCardiol 1998 Jul 1；82(1)128]；Am JCardiol.1998；81582-7)，并且近年来已经出现了新的能将血浆低密度胆固醇水平降至60％的高效他汀类药物(NEngl J Med.1999；34170-6)。也已经发现，阻碍肠道内腔的胆汁酸循环可降低胆固醇水平。胆汁酸是在肝脏由胆固醇合成并分泌到胆汁中。它们从小肠主动循环(＞95％)回到肝脏。之前已证实的疗法包括，例如用胆汁酸结合剂如树脂治疗。经常使用的胆汁酸结合剂例如消胆胺和cholestipol。然而。一项研究发现，对LDL受体缺乏的小鼠用高剂量的树脂(2％消胆胺)治疗，仅仅在最低限度上(＜5％)降低了血浆胆固醇(Rudling & Angelin，Faseb J，2001，15，1350-1356)。另一个被提出的疗法(Current Opinion on Lipidology，1999，10，269-74)包括使用具有IBAT抑制剂作用的物质治疗。理论上，IBAT抑制剂具有和树脂类似的治疗效果，但是它们也可有望具有突出的优势。第一，使得在与他汀类相同的时间间隔中以片剂形式施用IBAT抑制剂成为可能；第二，它们不会引起便秘，并有望代之以正面的副作用—缓泄作用，尤其是对老年患者；第三，在增量调节(upregulate)IBAT时，对胆汁酸跨回肠转运的直接抑制将很有利。然而，有关IBAT抑制剂作用的有效数据非常有限，已经证实一些IBAT抑制剂能促进胆汁酸的粪便排泄和降低血浆胆固醇。这些化合物对降血脂作用的假设机理是增加了肝脏LDL受体数量，因而增加了肝脏胆固醇的消耗而致使补偿性的胆汁酸合成增加(Arterioscler ThrombVasCBiol.1998；181304-11)。在文献中，IBAT抑制剂通常以不同的名称被提及，可以理解为，其中的IBAT抑制剂在此引入作为参考，该术语还包括文献中公开的的化合物，如i)回肠顶端钠-依存性胆汁酸转运体(ASBT)抑制剂；ii)胆汁酸转运体(BAT)抑制剂；iii)回肠钠/胆汁酸协同转运体系统抑制剂；iv)顶端钠-胆汁酸协同转运体抑制剂；v)回肠钠依赖性胆汁酸转运抑制剂；vi)胆汁酸重吸收(BARI′s)抑制剂；和vii)胆汁酸钠转运体抑制剂；其中，它们都是通过抑制IBAT起作用的。家族性高胆固醇血症是由于LDL受体的常染色体显性遗传缺陷表达于细胞表面，导致血浆总胆固醇和LDL胆固醇浓度过高，继而导致严重的先兆性动脉粥样硬化。家族性高胆固醇血症以杂合态影响约500人中的一位和以纯合态影响约1百万人中的一位。然而，尽管不同的他汀类(上面提及的)有一定的功效，纯合或杂合性家族性高胆固醇血症的患者在用这些制剂(甚至用最高推荐剂量)治疗时，也可能不会取得目标的LDL胆固醇水平。家族的载脂蛋白B-100缺陷是一种遗传病症，主要是由于将LDL连接到LDL受体上的配基中载脂蛋白B-100分子的残基3500上的精氨酸被谷氨酸所取代。这种取代的后果是，异常的LDL不能识别受体而出现高水平的LDL，从而使这种微粒不能从循环中被除去。在西欧血统的人们中，500人中有一人会在载脂蛋白B-100基因上出现一个突变，导致家族性载脂蛋白B-100缺陷的突变是最常见的突变。III型异常脂血症的患者通常表现为高胆固醇血症和高甘油三酯血症，以及不同类型的黄瘤。潜在的脂质失调是以VLDL和残粒IDL(中等密度的脂蛋白)微粒的异常为特征的，其是由于包含微粒的载脂蛋白B的清除作用缓慢而导致的。这些患者也表现出载脂蛋白E(ApoE)的异常(亚型，多态，E2/2，E3/3，E 4/4突变)。众所周知，当他汀类药物疗法和LDL血浆分离置换法组合(JClinBasicCardiol 2001；4139)时，可以改善家族性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度胆固醇水平(以及脂质和载脂蛋白和与它们相关的不同于LDL的脂蛋白的成分)。LDL血浆分离置换法是一种将病人的血液分离成细胞和血浆的侵入性输血技术，通过包含能固定并清除LDL胆固醇而不清除高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的材料的柱转移血浆，然后将血浆送回患者体内。然而其效果是临时性的，LDL血浆分离置换法不能治愈疾病，它需要定期的重复。对患有以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的患者而言，显然需要能改善血浆LDL胆固醇水平的药物。本专利技术已经证实了在不存在LDL受体和ApoE的情况下，IBAT抑制剂对血浆脂蛋白和肝脏胆固醇及胆汁酸代谢的效果。此外，用同样的模型，也证实了IBAT抑制剂和他汀类联合治疗的效果。我们惊奇的发现，在LDL受体缺乏和ApoE缺乏的双重基因剔除小鼠(LDL受体/ApoE缺乏)中，仅仅三天，IBAT抑制剂就能使血浆胆固醇的量依赖性地降低达40％。在不存在LDL受体和ApoE的情况下，血浆胆固醇快速减少的这一发现，是非常令人惊奇的，因为它表明(与以前的想法相反)血浆胆固醇的降低无需肝脏LDL受体或依赖ApoE的结构。而且，将他汀类药物(在加入阿托伐他汀钙盐的情况下)加到IBAT抑制剂中使血浆胆固醇进一步降低24％，所以，与未治疗的动物相比，联合治疗可使血浆胆固醇降低64％。另外，在这两个研究中，HDL胆固醇水平增加了。因此，IBAT抑制剂抵抗了由阿托伐他汀钙盐诱导的HDL胆固醇降低。数据显示，在不存在LDL受体和ApoE的情况下，当采用IBAT抑制剂单独治疗时，脂质残粒(LP-remnants)和LDL胆固醇会降低，而HDL胆固醇会增加。他汀类和IBAT抑制剂联合治疗可起协同作用，因为其使LP-残粒和LDL胆固醇/HDL胆固醇导致动脉粥样硬化的几率降低71％。因此，根据本专利技术，提供了一种治疗需要治疗的温血动物如人所患有的以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的方法，其包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要治疗的温血动物如人所患有的以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和／或其它类型的异常脂血症的方法，其包括给予所述动物有效量的ＩＢＡＴ抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物。

【技术特征摘要】
GB 2002-1-26 0201850.51.一种治疗需要治疗的温血动物如人所患有的以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的方法，其包括给予所述动物有效量的IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物。2.一种治疗需要治疗的温血动物如人所患有的以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的方法，其包括联合给予所述动物有效量的IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物，和有效量的HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物。3.一种用于治疗以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的药物组合物，其包括IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物及药用稀释剂或载体。4.一种用于治疗以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血癌的药物组合物，其包括IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物及药用稀释剂或载体，和HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物及药用稀释剂或载体的组合。5.一种用于治疗以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的药物组合物，其包括IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物，和HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物的组合及药用稀释剂或载体。6.IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物在制备用于治疗温血动物如人所患有的以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的药物中的用途。7.IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物与HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物的组合在制备用于治疗温血动物如人所患有的以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的药物中的用途。8.IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物在治疗温血动物如人所患有的以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症中的应用。9.IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物与HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物的组合在治疗温血动物如人所患有的以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症中的应用。10.一种检测IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物是否具有下述效果的方法i)降低总胆固醇；任选与HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、盐或前体药物组合；ii)降低LP-残粒；任选与HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、盐或前体药物组合；iii)降低LDL；任选与HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、盐或前体药物组合；iv)增加HDL；任选与HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、盐或前体药物组合；或v)与HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、盐或前体药物联合给药在降低(LP-残粒+LDL-胆固醇)/(HDL-胆固醇)的比率中显示出协同效应；该检测方法包括给予转基因LDL受体和/或ApoE缺乏的非人哺乳动物IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上速盐的溶剂化物或前体药物，任选的联合HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、盐或前体药物；并检测其在非人哺乳动物中是否具有上述(i)-(v)中所述的任意一种效果。11.一种包括IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物和HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物的药物组合，其用于治疗以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症。12.一种包括IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物和HMG CoA还原酶抑制剂或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物的药物组合，用于降低患有以缺乏脂蛋白或它们的受体为特征的高胆固醇血症和/或其它类型的异常脂血症的温血动物如人中的正常胆固醇和甘油三酯水平及包括胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白的不同脂蛋白组分。13.根据权利要求1-12中任一项的治疗方法、药物组合物、应用、检测方法或它们的组合，其中IBAT抑制剂是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮-8-基β-D-吡喃葡萄糖艾杜糖醛酸或其药用盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前体药物。14.根据权利要求1-12中任一项的治疗方法、药物组合物、应用、检测方法或它们的组合，其中IBAT抑制剂选自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苯甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-硫代乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-硫代乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM林奎斯特，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]