抑制β-淀粉状蛋白肽释放或合成的内酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供化合物（Ｎ）－（（Ｓ）－２－羟基－３－甲基－丁酰基）－１－（Ｌ－丙氨酰基）－（Ｓ）－１－氨基－３－甲基－４，５，６，７－四氢－２Ｈ－３－苯并氮杂－２－酮、其组合物和该化合物的使用方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物和有机化学领域并涉及抑制β-淀粉状蛋白肽的释放和/或其合成的化合物。
技术介绍
PCT申请PCT/US97/22986描述了某些内酰胺，它们抑制β-淀粉状蛋白肽的释放和/或其合成，因此可用于治疗阿尔茨海默氏病。本专利技术化合物(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基(alaninyl))-(S)-1-氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮可用于抑制β-淀粉状蛋白肽的释放和/或其合成，因此可用于治疗阿尔茨海默氏病并具有有益效果和安全性。专利技术概述本专利技术提供化合物(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。在一个其方法方面，本专利技术涉及抑制β-淀粉状蛋白肽的释放和/或其合成的方法，该方法包括给有此需求的患者施用有效量的(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。在一个具体的方法的实施方案中，本专利技术提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括有此需求的患者施用有效量的(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。本专利技术还提供防止或抑制阿尔茨海默氏病发展的方法，该方法包括给有此需求的患者施用有效量的(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种药物组合物，该组合物包含(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮和可药用稀释剂。这类组合物可用于抑制β-淀粉状蛋白肽的释放和/或其合成，包括阿尔茨海墨氏病的治疗。专利技术详述本文中使用的术语具有下面所示含义术语“ee”或“对映体过量”是指当用式((E1-E2)+(E1+E2))×100％＝ee计算时，在两种对映体(E1+E2)的混合物中，对映体E1的百分数是过量的。本领域公知，对映体过量可通过化合物或其衍生物的毛细管电泳和手性HPLC测定。本文中，有关相对于甘油醛的异构体的立体化学的(R)-和(S)-的Cahn-Prelog-Ingold命名以及L-和D-的命名用于指特定异构体。本专利技术化合物可如下制备。除非另有说明，在下面的反应方案中，所有取代基的定义都如前述定义，所有试剂均是本领域熟知的或已知的。反应方案1 在反应方案1的步骤1中，式(1)的N-甲基苯乙胺用适宜的二烷氧基羰基乙酸酯转移试剂酰化，得到式(2)化合物。N-甲基苯乙胺有市售，也很容易通过2-溴或2-氯乙基苯与甲胺在本领域熟知或已知条件下的反应来制备。适宜的二烷氧基羰基乙酸酯转移试剂是其中R4是C1-C4烷基的并且将二烷氧基羰基乙酰基转移到式(1)化合物上的那些，例如二烷氧基羰基乙酸和二烷氧基羰基乙酰氯(参见Ben-Ishai，Tetrahedron，43，439-450(1987))。例如，将式(1)化合物与适宜的二烷氧基羰基乙酸接触，得到式(2)化合物。这类偶联反应是肽合成中常见的，因此可使用肽合成方法中使用的方法。例如，为有助于这种酰化，可使用公知的偶联试剂，如碳二亚胺，与此同时可使用或不使用公知的添加剂，如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等。这类偶联反应常使用适合的碱，以清除反应期间生成的酸。适宜的碱包括，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。该反应一般在惰性的非质子极性稀释剂，如二甲基酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等中进行。该反应典型地是在约0℃至约60℃的温度下进行约1至约24小时。反应完全后，通过常规方法回收式(2)产物，常规方法包括提取、沉淀、色谱、过滤、研制、结晶等。或者，例如可将式(1)化合物与适宜的二烷氧基羰基乙酰氯接触，得到式(2)化合物。这类酰氯很容易如下制备由相应的酸，通过本领域公知的方法，如在约0-80℃下，在惰性溶剂，如甲苯、二氯甲烷或氯仿中，通过三氯化磷、三氯氧化磷、五氯化磷、亚硫酰氯或草酰氯的作用，同时可使用或不使用少量二甲基甲酰胺。该反应典型地进行1-24小时。酰氯可被分离和纯化或者经常是直接使用，即，可进行或不进行分离和/或纯化。这类酰化反应一般使用适宜的碱，以清除反应期间形成的酸。适宜的碱包括，例如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。该反应通常在惰性非质子极性稀释剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等中进行。该反应通常在约-20℃至约80℃的温度下并通常进行约1至约24小时。反应完全后，式(2)产物可通过常规方法回收，常规方法包括提取、沉淀、色谱、过滤、研制、结晶等。在反应方案1的步骤2中，环合式(2)化合物，得到式(3)化合物。例如，将式(2)化合物与酸，例如甲磺酸或硫酸接触。该反应通常使用选择的酸作为溶剂进行。通常，开始时，在约-20℃至约0℃下混合反应物，然后使之温热到大约环境温度至约60℃的温度。该环合反应一般需要约12至约72小时。反应完全后，通过常规方法回收式(2)的产物，常规方法包括提取、沉淀、色谱、过滤、研制、结晶等。在反应方案1的步骤3中，将式(3)化合物脱保护，得到式(4)化合物。这类烷氧羰基胺保护基的除去是本领域公知的和清楚的。例如，参见Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(1st和2ndEditions，Wiley-Interscience)和Ben-Ishai，Tetrahedron，43，439-450(1987)。反应方案2 在反应方案2的步骤1中，将适宜的式(5)的苯乙酸与适宜的式(6)的乙缩醛偶联，得到式(7)的化合物。适宜的式(5)的苯乙酸是其中A2是有活性的基团，例如-OH、-Cl或-Br的一类。适宜的式(6)的乙缩醛是其中R5是C1-C4烷基的一类。这类偶联反应是肽合成领域常见的，因此可以使用肽合成中使用的方法，如反应方案1的步骤1所示的方法。另外，反应方案2步骤2中描述的偶联反应可使用式(5)化合物的酰卤和适宜的式(6)的乙缩醛，在Schotten-Baumann条件下，在混合溶剂，如甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或乙醚和水中进行。这类反应使用适宜的碱进行，所述碱是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。该反应通常在搅拌或剧烈搅拌下进行并且在约-20℃至约80℃下进行通常是约1至约24小时。反应完全后，式(7)的产物通过常规方法回收，常规方法包括提取、沉淀、色谱、过滤、研制、结晶等。在反应方案2的步骤2中，将式(7)化合物环合，得到式(8)化合物。这类环合反应在酸，如硫酸中进行。典型地是，使用酸作为溶剂。通常，该反应在约-20℃至约150℃下进行，通常需要进行约1至约24小时。反应完全后，式(8)产物通过常规方法回收，常规方法包括提取、沉淀、色谱、过滤、研制、结晶等。在反本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物（Ｎ）－（（Ｓ）－２－羟基－３－甲基－丁酰基）－１－（Ｌ－丙氨酰基）－（Ｓ）－１－氨基－３－甲基－４，５，６，７－四氢－２Ｈ－３－苯并氮杂＊－２－酮。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE奥蒂亚，V约翰，LH拉蒂默，SL麦克丹尼尔，JS尼森，ED托尔塞特，JS董，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，伊兰药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]