本发明专利技术公开新的式Ｉ的化合物，其中Ｒ、Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］如在权利要求１中所定义，这些化合物是凝血因子Ｘａ和ＶＩＩａ的抑制剂并可以用于治疗血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和／或肿瘤转移。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体 其中R是CH2NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，其中每一个也可以由OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、-COO(CH2)nNAA’、-OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、-COO-CAA’-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’或由常用的氨基-保护基团单取代，或者是 或 R1是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可以由O或S原子取代或者是Ar、Ar’或X，R2是由S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基，R3是-C(Hal)3、-O(C＝O)A或 Ar是苯基或萘基，其中每一个为未取代或者由A、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’一取代、二取代或三取代，Ar’是-(CH2)n-Ar，A是H或者是具有1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基，A’是具有1-10个碳原子的直链、支链或环状烷基，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和或芳族杂环基团，通过N或C连接，并可以是未取代的或者由A取代，X是-(CH2)n-Y，Y是COOA或 Hal是F、Cl、Br或I，m是0或1，n是1、2、3、4、5或6，p是0、1或2。本专利技术也涉及这些化合物的旋光活性形式、外消旋物、非对映异构体和水合物以及溶剂合物，例如醇化物。本专利技术的目的是发现新的具有重要特性、特别是可以用于制备药物的那些特性的化合物。已发现，所述式I的化合物以及它们的盐具有非常重要的药理学特性同时具有非常好的耐受性。具体而言，它们显示出抑制因子Xa的特性，并因此可以用于对抗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。本专利技术的式I的化合物还可以作为凝血级联系统中的凝血因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制剂。例如在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515或WO 00/71516中公开了具有抗凝活性的芳族脒衍生物。例如在WO 97/08165中公开了用于治疗血栓栓塞性疾病的环状胍类。例如在WO 96/10022中公开了具有因子Xa抑制活性的芳族杂环化合物。在WO 96/40679中公开了作为因子Xa抑制剂的取代的N-氮杂杂环酰胺类化合物。本专利技术化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用归因于这些化合物对于称作激活凝血蛋白酶(已知为因子Xa)的抑制作用，或者归因于对于其它激活的丝氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。因子Xa是涉及血液凝固的复杂过程的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体，所述纤维蛋白单体交联后，对血栓形成起基本的促进作用。凝血酶的激活可以导致血栓栓塞性疾病的发生。因此，抑制凝血酶可以抑制涉及血栓形成的纤维蛋白的形成。可以例如通过G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，测定对凝血酶的抑制作用。因此，抑制因子Xa可以预防凝血酶的形成。本专利技术的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而参与血液的凝固过程，从而抑制血栓形成。通过常规体外或体内方法，可以测定本专利技术化合物对因子Xa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如由JHauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas 1994，71，314-319中所述的方法，测定对因子Xa的抑制作用。在与组织因子结合后，凝血因子VIIa启动凝血级联系统的外在部分并促使因子X激活成为因子Xa。因此，抑制因子VIIa可以防止因子Xa的形成以及随后的凝血酶形成。通过常规体外或体内方法，可以测定本专利技术化合物对因子VIIa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。例如由H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中叙述了用于测定对因子VIIa的抑制作用的常规方法。血液凝固因子IXa是在内源性凝血级联系统中产生的，同样，该因子涉及因子X激活成为因子Xa。因此抑制因子IXa可以以不同方式防止形成因子Xa。通过常规体外或体内方法，可以测定本专利技术化合物对因子IXa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。此外，本专利技术的化合物可以用于治疗肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经阐述了组织因子TF/因子VIIa与各种类型癌症发生之间的关系。式I的化合物可以用作人服用的药物和兽药中的药物活性成分，尤其是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定型心绞痛和血栓形成性中风。本专利技术的化合物也可以用于治疗或预防动脉粥样硬化性疾病，如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。所述化合物也与其它血栓溶解剂联合用于心肌梗死，此外还用于预防血栓形成、经皮经腔血管成形术(PTCA)以及冠状动脉分流术后再闭塞。本专利技术的化合物还可以用于防止显微外科手术中的再次血栓形成，还可以在人造器官或血液透析中作为抗凝剂。所述化合物还可以用于清洁病人体内的导管和医用辅助器，或者作为抗凝剂用于体外血液、血浆和其它血液制品的保存。本专利技术的化合物还可以用于其中血液凝固对疾病过程起关键作用或者血液凝固是继发性病理改变的原因的疾病，如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关节炎)以及糖尿病中。在所述疾病的治疗中，本专利技术的化合物也与其它具有血栓溶解活性的化合物如与组织纤溶酶原激活剂t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合使用。本专利技术的化合物可以与上述的其它物质同时或在其前或其后给药。为了防止发生血栓形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。本专利技术的化合物也与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。本专利技术涉及式I的化合物及其盐以及制备其中R是脒基的权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于(a)通过用溶剂解剂或氢解剂处理，将它们从它们的一种官能衍生物中释放，和/或(b)将式I的碱或酸转变为一种它的盐。对于出现一次以上的所有基团，它们彼此之间的意义无关。使用以下缩写Ac 乙酰基BOC 叔本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ是ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＣＯ－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ↓［２］）↓［２］、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ↓［２］或－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ↓［２］，其中每一个也可以由ＯＨ、 －ＯＣＯＯＡ、－ＯＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＡＡ’、－ＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＡＡ’、－ＯＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｈｅｔ、－ＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｈｅｔ、－ＣＯ－ＣＡＡ’－Ｒ↑［３］、－ＣＯＯ－ＣＡＡ’－Ｒ↑［３］、ＣＯＯＡ、ＣＯＳＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＡｒ’或由一个常规的氨基－保护基团单取代，或者是＊＊＊Ｒ↑［１］是具有１－２０个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个或两个ＣＨ↓［２］基团可以由Ｏ或Ｓ原子取代或者是Ａｒ、Ａｒ’或Ｘ， Ｒ↑［２］是由Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ａ、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＨＡ、ＣＦ↓［３］、ＣＯＯＡ、ＣＨ↓［２］ＮＨＡ、ＣＮ或ＯＡ单取代的苯基，Ｒ↑［３］是－Ｃ（Ｈａｌ）↓［３］、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａ或＊＊＊Ａｒ是苯基或萘基，每一个为未取代的或者由 Ａ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ａ或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＡＡ’一取代、二取代或三取代，Ａｒ’是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａｒ，Ａ是Ｈ或者是具有１－２０ 个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ａ’是具有１－１０个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ｈｅｔ是具有１－４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的单环或者双环的饱和、不饱和或芳族杂环基团，通过Ｎ或Ｃ连接且可以是未取代的或由Ａ取代，Ｘ是－（ＣＨ↓［２］） ↓［ｎ］－Ｙ，Ｙ是ＣＯＯＡ或＊＊＊，Ｈａｌ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，ｍ是０或１，ｎ是１、２、３、４、５或６，ｐ是０、１或２。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：W梅德尔斯基，H于拉斯茨克，D多尔施，C查克拉基迪斯，J格莱茨，C巴尼斯，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。