本发明专利技术涉及能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的抗体及其使用方法，特别是作为抑制血小板聚集并由此抑制血栓形成的试剂的使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的抗体及其用途
本专利技术涉及能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的抗体及其使用方法，特别是作为抑制血小板聚集并由此抑制血栓形成的试剂的使用方法。
技术介绍
1964年，Macfarlane和Davie&Ratnoff提出了他们关于血液凝血过程的级联假说[MacfarlaneRG.Anenzymecascadeinthebloodclottingmechanism,anditsfunctionasabiochemicalamplifier.Nature1964；202:498–9.；DavieEW,RatnoffOD.Waterfallsequenceforintrinsicbloodclotting.Science1964；145:1310–2.]。从那时起，我们对于体内凝血功能的知识已经增加了。在过去的几年内，起始凝血并会聚于一个共同途径，最终导致凝血酶产生和纤维蛋白沉积的两种不同路径——所谓的外源和内源途径——的理论已经得到修正。在目前的模型中，当血浆蛋白酶激活因子VII与组织因子(TF)接触并以此形成复合物时起始了凝血。这种组织因子-FVIIa复合物能够将酶原FX激活成其活化形式FXa，FXa能够将凝血酶原(凝血因子II)转化为凝血酶(IIa)。凝血酶——凝血过程中的关键因素——其进而能催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白。另外，凝血酶激活由血小板所表达的特定受体，这导致血小板的活化。活化的血小板和纤维蛋白对于凝血块形成是必需的，并因此是正常止血的基本因素。第二条放大路径是通过凝血因子XI(FXI)形成的。已很好地证实，与凝血级联中的其他成员一样，FXI是在连接体内血液凝结的起始阶段与放大阶段中起关键作用的血浆丝氨酸蛋白酶酶原[DavieEW,FujikawaK,KisielW.Thecoagulationcascade:initiation,maintenance,andregulation.Biochemistry1991；30:10363–70；GailaniD,BrozeJrGJ.FactorXIactivationinarevisedmodelofbloodcoagulation.Science1991；253:909–12；KravtsovDV,MatafonovA,TuckerEI,SunMF,WalshPN,GruberA,etal.FactorXIcontributestothrombingenerationintheabsenceoffactorXII.Blood2009；114:452–8.3-5]。FXI缺乏通常不会导致自发性出血，但是其与止血困难的出血的风险增加相关，而出血的严重程度与FXI的血浆水平不太相关。在人类中，严重的FXI缺乏对血栓性疾病起到某些保护作用[SalomonO,SteinbergDM,ZuckerM,VaronD,ZivelinA,SeligshonU.PatientswithseverefactorXIdeficiencyhaveareducedincidenceofdeep-veinthrombosis.ThrombHaemost2011；105:269–73；SalomonO,SteinbergDM,Koren-MoragN,TanneD,SeligsohnU.ReducedincidenceofischemicstrokeinpatientswithseverefactorXIdeficiency.Blood2008；111:4113–7]。而高水平的FXI一直与血栓形成事件相关[MeijersJC,TekelenburgWL,BoumaBN,BertinaRM,RosendaalFR.HighlevelsofcoagulationfactorXIasariskfactorforvenousthrombosis.NEnglJMed2000；342:696–701]。因此，已经提议将抑制FXI作为开发新的抗血栓药以获得提高的效益-风险比的新方法。因此，仍然对有效阻断血管内血栓形成而又不损害止血的抗血栓形成、抗血小板药物具有很大的医疗需求。
技术实现思路
近年来，新抗血栓试剂的开发已取得了很大的进展。但是，这些试剂所造成的不希望的出血事件仍然是一个严重的问题。因此，仍然有待发现能够理想地抑制血栓形成而又不损害止血的最佳抗血栓化合物。凝血因子XI(FXI/FXIa)与血小板受体apoER2相互作用。本专利技术首次证明了抑制FXI/FXIa活性干扰了在剪切流动条件下的病理性的血小板激活和血小板聚集的过程。在离体血栓形成模型中，抑制FXI/FXIa活性导致在经过胶原蛋白表面的生理流动条件下全血中血小板活化标记物如CD62P的显著减少以及导致下游微聚集体的减少。因此，在血小板依赖性的动脉血栓形成的灵长类模型中，抑制FXIa降低了血小板沉积而不会影响血小板依赖性的初期止血。虽然具有显著的抗血小板作用，但是令人惊讶地，血小板与组织因子依赖性的初期止血栓子形成所必需的血管外基质蛋白的初始相互作用却没有受到影响。因此，抑制FXI/FXIa活性代表一种理想的药理学原理，其表现出抗血栓形成活性而不会引起出血相关的副作用。为了清楚起见：不损害止血意指抑制凝血因子XI和/或XIa不导致不需要的且可测量的出血事件，即使在存在其他抗凝血化合物和/或抗血小板化合物的情况下。如在血友病C(HemophiliaC)患者中所显示的一样，只有在密集手术和/或严重受伤的情况下才会发生出血。提供了组合物和方法用于显示针对以其酶原形式和/或其活化形式(凝血因子XIa)存在的凝血因子XI的抗体、抗原结合片段或其变体，通过抑制或减少血小板聚集并由此抑制或减少微聚集体和/或血栓凝血块的产生而表现出抗血小板活性。使用本专利技术的这些抗凝血因子XI的抗体和/或抗凝血因子Xia的抗体，抗原结合抗体片段以及所述抗体和片段的变体抑制血小板聚集并由此抑制血栓形成而不会损害止血。本文还描述了抗凝血因子XI的抗体和/或抗凝血因子Xia的抗体的给药是中和抗体，以及本专利技术的这些抗体、抗原结合抗体片段以及所述抗体和片段的变体(以用作抗凝血、抗血栓形成疗法)不会增加不需要的出血事件的风险。本专利技术提供了能够选择性结合活化形式的血浆因子XI——FXIa，并因此抑制了血小板聚集及相关的血栓形成而不会损害止血的人单克隆抗体。组合物包括能够结合凝血因子XI的重链和/或凝血因子XIa的轻链的确定表位的抗凝血因子XI的抗体和/或抗凝血因子Xia的抗体。这些抗体通过或/和阻遏凝血因子XIa的蛋白水解活性和/或通过抑制凝血因子XI(经由凝血因子FXIIa和/或凝血酶)转化为其活化形式凝血因子XIa来表现中和活性。在一个优选的实施方案中，本专利技术还包含了所述抗体与来自非人的其他物种(主要来自于兔)的凝血因子XI和/或XIa的交叉反应性，使得能够进行深入的药理学和毒理学分析。在另一个优选的实施方案中，使用方法来优化和降低本专利技术组合物的免疫原性以降低开发抗药物抗体的风险。本专利技术还包含与本文所述的抗体中的一个相竞争的人类抗体。另外，组合物包括本专利技术中的抗原结合抗体片段、抗体和片段的变体、产本文档来自技高网...
【技术保护点】
能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的人单克隆抗体，特征在于其抑制血小板聚集并由此抑制血栓形成而不会损害止血。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.10 EP 12167438.6;2012.08.24 EP 12181697.9;1.能够结合凝血因子XIa(FXIa)的人单克隆抗体及其抗原结合片段，其包含可变轻链结构域和可变重链结构域，其中所述可变轻链结构域由氨基酸序列SEQIDNO:19组成，且所述可变重链结构域由氨基酸序列SEQIDNO:20组成。2.能够结合FXIa的人单克隆抗体及其抗原结合片段，其包含CDRH1SEQIDNO:21、CDRH2SEQIDNO:22和CDRH3SEQIDNO:23以及CDRH1SEQIDNO:24、CDRH2SEQIDNO:25和CDRH3SEQIDNO:26...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·威尔曼，J·斯特拉斯伯格，F·迪特默，M·施特雷拉特，A·布奇穆勒，J·格鲁德金斯卡高宝，R·芬纳恩，M·沙弗尔，C·格德斯，H·乔里斯恩，亜沙子·板倉，P·外梁，E·塔克，
申请(专利权)人：拜耳药业股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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