本发明专利技术属于基因的功能与应用领域。本发明专利技术以神经元特异性IRF6敲除小鼠和神经元特异性IRF6转基因小鼠为实验对象，通过大脑中动脉缺血再灌注损伤造成脑卒中模型进行研究，结果表明与野生型小鼠相比，IRF6基因敲除小鼠梗死体积明显降低，神经功能明显好转，死亡神经细胞数量减少；IRF6基因过表达小鼠梗死体积明显增加，神经功能明显恶化，死亡神经细胞数量增多。体外细胞实验表明，腺病毒介导的IRF6干扰可保护原代皮层神经元细胞由缺氧/复氧导致的损伤，抑制神经元细胞凋亡。因此，IRF6具有恶化神经功能的作用，能加重促进脑卒中的发展，将为研究预防、缓解和/或治疗脑卒中疾病的新靶点和新策略提供理论依据和临床基础。
【技术实现步骤摘要】
干扰素调节因子6及其抑制剂在脑卒中疾病中的应用
本专利技术属于基因的功能与应用领域，特别涉及IRF6作为药物靶标在筛选治疗缺血性脑卒中的药物中应用，以及IRF6的抑制剂在制备预防、缓解和/或治疗缺血性脑卒中疾病的药物中应用。
技术介绍
脑卒中是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，目前已成为世界范围内首要致死和致残的原因[1,2]。脑卒中大体可分成两大类：缺血性脑卒中，约占70％～80％％；出血性脑卒中，约占20％～30％[3]。缺血性脑卒中是由于血栓或栓子阻塞了脑大血管或其分支，导致的永久性或暂时性脑组织缺血缺氧损伤，目前是全球第四大致死因素及第二大致残因素，其发后数分钟至数小时内即出现不可逆转的脑损伤，对患者的生命和健康造成严重危害。缺血性脑卒中的病理生理改变主要涉及以下几个因素：兴奋性中毒、Ca2+离子超载、氧化应激、炎症、凋亡和梗死周边区去极化。在缺血性卒中发生后，脑组织由于能量代谢障碍而导致兴奋性氨基酸如谷氨酸大量且迅速的释放，并伴有兴奋性氨基酸的再摄取障碍。大量聚集的谷氨酸过度激活一系列下游的信号通路，包括钙超载、活性氧的产生。活性氧物质会导致脂质过氧化、线粒体和DNA损伤、激活或抑制许多炎症反应、细胞凋亡、细胞坏死相关的信号通路[4]。与此同时，缺血的脑组织会释放损伤相关模式分子如热休克蛋白、ATP、硫酸乙酰肝素、DNA、RNA等，进而在趋化因子和粘附分子的调节下产生无菌性炎症反应[5,6]。缺血性脑卒中其病因可分为以下5类：大动脉粥样硬化、心源性、穿支动脉疾病、其他病因、病因不确定[7]。多数研究认为，恢复脑组织供血是治疗脑缺血最有效的方法。1996年起组织纤溶酶原激活剂(tPA)即批准用于缺血性脑卒中治疗，迄今为止其仍然是美国药监局(FDA)唯一审核通过的溶栓药物。阐明脑卒中发生后较长一段时间内促进或保护脑组织损伤的分子机制对于研究有效的卒中治疗靶点或者策略具有重要意义。IRF家族是一大类对IFN起调控作用的转录因子。IRF家族有10个成员，其中，IRF1-9普遍表达于哺乳动物中，IRF10则特异性地在鸟类和鱼类中表达[8,9]。在结构上，IRF家族成员的N末端含有相对保守的DNA结合结构域(DNAbindingdomain，DBD)，C末端包含有IRF相关结构域(IRFassociateddomain，IAD)、自我抑制结构域、磷酸化位点等，提示着IRF家族成员生物学功能的统一性和特异性[10]。IRF家族在天然免疫网络中起着重要调控作用，IRF6虽然在结构上与IRF家族其他成员类似，但是IRF6在天然免疫上的功能知之甚少，甚至大量的研究认为IRF6与天然免疫没有关系。目前关于IRF6的研究主要集中在调控上皮细胞的成熟分化方面，并且IRF6执行其生物学功能都通过非免疫依赖的方式实现的[11,12]。但是，IRF6能否通过非免疫依赖的方式调节神经系统疾病，特别是缺血性脑卒中尚不清楚。参考文献：[1]MozaffarianD,BenjaminEJ,GoAS,etal.HeartDiseaseandStrokeStatistics-2016Update:AReportFromtheAmericanHeartAssociation[J].Circμlation.2016,133(4):e38-e360.[2]RothwellPM,AlgraA,AmarencoP.Medicaltreatmentinacuteandlong-termsecondarypreventionaftertransientischaemicattackandischaemicstroke[J].Lancet.2011,377(9778):1681-1692.[3]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志.2015,48(4):246-257.[4]ChamorroA,DirnaglU,UrraX,etal.Neuroprotectioninacutestroke:targetingexcitotoxicity,oxidativeandnitrosativestress,andinflammation[J].LancetNeurol.2016,15(8):869-881.[5]ChenGY,NunezG.Sterileinflammation:sensingandreactingtodamage[J].NatRevImmunol.2010,10(12):826-837.[6]GelderblomM,LeypoldtF,SteinbachK,etal.Temporalandspatialdynamicsofcerebralimmunecellaccumμlationinstroke[J].Stroke.2009,40(5):1849-1857.[7]AdamsHJ,BendixenBH,KappelleLJ,etal.Classificationofsubtypeofacuteischemicstroke.Definitionsforuseinamμlticenterclinicaltrial.TOAST.TrialofOrg10172inAcuteStrokeTreatment[J].Stroke.1993,24(1):35-41.[8]ZhangXJ,ZhangP,LiH.Interferonregμlatoryfactorsignalingsincardiometabolicdiseases[J].Hypertension.2015,66(2):222-247.[9]LiS,LuLF,FengH,etal.IFNregμlatoryfactor10isanegativeregμlatoroftheIFNresponsesinfish[J].JImmunol.2014,193(3):1100-1109.[10]ChenW,RoyerWJ.Structuralinsightsintointerferonregμlatoryfactoractivation[J].CellSignal.2010,22(6):883-887.[11]MorettiF,MarinariB,LoIN,etal.Aregμlatoryfeedbackloopinvolvingp63andIRF6linksthepathogenesisof2geneticallydifferenthumanectodermaldysplasias[J].JClinInvest.2010,120(5):1570-1577.[12]RestivoG,NguyenBC,DziunyczP,etal.IRF6isamediatorofNotchpro-differentiationandtumoursuppressivefunctioninkeratinocytes[J].EMBOJ.2011,30(22):4571-4585.
技术实现思路
为解决临床防治脑卒中疾病现有技术的缺陷和不足，本专利技术的目的是确定IRF6基因的表达与脑卒中疾病之间的相互关系。提供一种以IRF6作为药物靶标在筛选防本文档来自技高网...
【技术保护点】
IRF6基因作为药物靶标在筛选保护神经功能的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.IRF6基因作为药物靶标在筛选保护神经功能的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物是抑制IRF6基因表达的药物。3.IRF6基因作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗脑卒中疾病的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的药物是抑...
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，秦娟娟，程文林，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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