本发明专利技术涉及新的5-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病——尤其用于治疗和/或预防心血管疾病和心肺疾病——的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-氨基四氢喹啉-2-羧酸及其用途本申请涉及新的5-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病——特别是用于治疗和/或预防心血管和心肺疾病——的药物中的用途。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸(cGMP)。其与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并传递激素信号和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)至cGMP的生物合成。迄今所公开的该家族的代表可以根据结构特征和配体类型两者分为两组：可被利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可被NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成，并且每个异源二聚体包含一个血红素，血红素是调节位点的一部分。血红素对于活化机制而言是至关重要的。NO能够结合血红素中的铁原子，并因而显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO所激活。一氧化碳(CO)也能与血红素的中心铁原子结合，但是CO的激发作用明显小于NO的激发作用。通过形成cGMP并归因于随之发生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中起着关键性作用，尤其是在平滑肌细胞的舒张和增殖过程中，在血小板聚集和血小板粘附中和在神经信号传导过程中，以及在由前述过程的损害所引起的紊乱中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如肺动脉高压、高血压、血小板激活、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、中风以及心肌梗死。鉴于可预期的高效率和较低水平的副作用，用于治疗这类疾病的可能的方法——其不依赖NO并且旨在影响生物体内的cGMP信号通路——是一种有前景的方法。迄今，化合物诸如有机硝酸酯——其作用是基于NO的——已被专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发。NO通过生物转化产生并通过结合血红素的中心铁原子而激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，耐受性的发展是这种治疗模式的一个关键性缺陷【O.V.Evgenovetal.,NatureRev.DrugDisc.5(2006),755】。近年来，已经识别了直接激发可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物质。吲唑衍生物YC-1是第一个不依赖NO但是依赖血红素的sGC刺激剂，描述于【Evgenovetal.,ibid.】中。基于YC-1，发现了比YC-1更有潜力的其他物质，这些物质未显示相关的磷酸二酯酶(PDE)抑制。这导致吡唑并吡啶衍生物BAY41-2272、BAY41-8543和BAY63-2521(瑞司瓜特(riociguat))的识别。随着最近公开的结构不同的物质CMF-1571和A-350619，这些化合物形成新一类的sGC刺激剂【Evgenovetal.,ibid.】。该类物质的共同特点是不依赖NO并且选择性地激活含血红素的sGC。此外，sGC刺激剂与NO结合对基于亚硝酰基-血红素复合物的稳定作用的sGC激活具有协同作用。如果将血红素组从可溶性鸟苷酸环化酶中去除，该酶仍具有可检测的催化基础活性，即仍形成cGMP。不含血红素的酶的其余催化基础活性不能被上面提及的任何刺激剂所刺激【Evgenovetal.,ibid.】。此外，已经识别了不依赖NO且不依赖血红素的sGC激活剂，BAY58-2667(西那西呱(cinaciguat))是这类物质的原型。这些物质的共同特点是：与NO结合时，它们对酶激活只有相加作用，并且氧化的酶或不含血红素的酶的激活显著高于含血红素的酶的激活【Evgenovetal.,ibid.；J.P.Staschetal.,Br.J.Pharmacol.136(2002),773；J.P.Staschetal.,J.Clin.Invest.116(2006),2552】。光谱研究显示BAY58-2667置换氧化的血红素组，这是由于铁-组氨酸键的削弱，导致氧化的血红素组只是微弱地连接于sGC。也已表明，特有的sGC血红素结合基序Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素组的带负电荷的丙酸的相互作用以及对于BAY58-2667的作用两者而言都是绝对必要的。在该背景下，假定BAY58-2667在sGC上的结合位点与血红素组的结合位点相同【J.P.Staschetal.,J.Clin.Invest.116(2006),2552】。最近，关于念珠藻属(Nostoc)H-NOX结构域——一种与sGC具有高序列同源性的原核血红素结合结构域——的结晶研究已显示BAY58-2667在血红素结合位点结合【F.vandenAkkeretal.,J.Biol.Chem.285(2010),22651】。肺动脉高压(PH)是一种进行性的肺部疾病，如果不加以治疗，它会导致诊断后几年内死亡。按照定义，在慢性肺动脉高压的情况中，平均肺动脉压(mPAP)在静息状态下>25mmHg或在用力期间>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺动脉高压的病理生理学是通过肺血管的血管收缩和重塑来表征的。在慢性肺动脉高压中，首要地存在未肌组织化的肺血管的新肌组织化，并且已经肌组织化的血管的血管肌肉的周长增加。肺循环这种逐渐增加的闭塞导致了右心的渐进的压力，这导致右心的输出减少并最终导致右心衰竭【M.Humbertetal.,J.Am.Coll.Cardiol.2004,43,13S-24S】。自发性(或原发性)肺动脉高压(IPAH)是一种非常罕见的疾病，而继发性肺动脉高压(非-PAHPH)却是非常普遍的，人们认为后者是目前继冠心病和系统性高血压之后的第三组最普遍的心血管疾病。自2008年以来，根据达纳点分类法(DanaPointclassification)，肺动脉高压根据各自的病因学被分为多个亚组【M.Humbert和V.V.McLaughlin,J.Am.Coll.Cardiol.2009,54(1),S1-S2；D.Montana和G.Simonneau，in：A.J.Peacocketal.(Eds.)，PulmonaryCirculation.Diseasesandtheirtreatment，第3版，HodderArnoldPubl.，2011，pp.197-206】。尽管在PH治疗中取得的所有进展，治愈这种严重的疾病仍然是没有前景。市场上可用的标准治疗(例如前列环素类似物、内皮缩血管肽受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂)能够改善患者的生活质量、运动耐量和预后。这些是全身给药的且主要通过调节血管音调而在血流动力学方面发挥作用。由于这些药物的副作用，有些是非常严重的，和/或复杂的给药形式，它们的适用性受到限制。可通过特定单一疗法改善或者稳定的患者的临床表现的时期是有限的(例如由于耐受性的发展)。最终治疗逐步升级并因而应用联合治疗，在联合治疗中必须同时服用多种药物。目前，这些标准疗法仅被批准用于治疗肺动脉高压(PAH)。在PH的继发形式如PH-COPD的情况中，这些治疗理论(例如西地那非(sildenafil)、波生坦(bosentan))在临床研究中失败，因为，由于非选择性的血管舒张，它们导致患者的动脉氧含量减少(去饱和作用)。对此，很可能的原因是在异源肺部疾病中由非选择性本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中R1代表氢或氟，L1代表乙烷‑1,2‑二基或1,4‑亚苯基，且A代表下式的基团，其中*表示连接至分子其余部分的各个点，L2代表直链(C1‑C6)‑亚烷基，L3代表键、‑O‑、‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑或‑CH＝CH‑，R2代表(C1‑C4)‑烷基，其可被氟取代最高达六次，或者代表(C3‑C6)‑环烷基，其可被相同或不同的选自氟、二氟甲基、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基的基团单取代或双取代，或者代表4‑至6‑元杂环基，其包含一个或两个相同或不同的选自N(R4)、O、S和S(O)2的杂环成员，其中R4代表(C1‑C4)‑烷基或(C1‑C4)‑烷基羰基，或者，在N(R4)代表一个环氮原子且借助该环氮原子将所述杂环基连接至相邻苯基基团的情况中，R4不存在，或者代表5‑元杂芳基，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子并且可任选稠合至苯环上，其中，所述杂芳环和任选稠合的苯环可各自被相同或不同的选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1‑C4)‑烷氧基的基团单取代或双取代，或者代表氯，且R3A、R3B、R3C和R3D彼此独立地代表氢或选自氟、氯、溴、氰基、(C1‑C4)‑烷基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.20 EP 12177284.2;2013.05.16 EP 13167967.21.式(I)的化合物及其盐，其中R1代表氢或氟，L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基，且A代表下式的基团，其中*表示连接至分子其余部分的各个点，L3代表键，R3C代表氯，且R3D代表三氟甲基。2.下式的5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸及其盐3.下式的5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸及其盐4.用于制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，特征在于[A]和[B]中的任一种：[A]使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱存在下反应，其中R1和L1具有权利要求1给出的含义，且T1和T2是相同的或不同的并且代表(C1-C4)-烷基，其中A具有权利要求1给出的含义，且X1代表离...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·哈恩，M·福尔曼，W·胡布施，EM·贝克尔佩尔斯特，约翰尼斯彼得·施塔施，J·凯尔德尼克，M·德尔贝克，H·蒂内尔，F·旺德，J·麦特多夫，I·特雷贝希，D·郎，R·马丁，
申请(专利权)人：拜耳药业股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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