一种制备抗血栓药物普拉格雷的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备抗血栓药物普拉格雷的方法，该方法包括以下步骤：1)氮气保护，在碘化亚铜、XPhos和碱的存在下，将1‑环丙基‑2溴‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮与2‑氧代‑2,4,5,6,7‑7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶盐酸盐反应得到5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧代‑2,4,5,6,7,7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶；2)步骤1)得到的5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧代‑2,4,5,6,7,7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶与阴离子交换树脂混合，然后加入乙酰氯，搅拌反应得普拉格雷。本发明专利技术制备普拉格雷的方法收率高，易处理，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备抗血栓药物普拉格雷的方法。
技术介绍
普拉格雷(Prasugrel)是一种血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，为日本Sankyo公司和礼来公司联合开发的新药，用于治疗血栓，具有良好的抗凝血效果，同时具有良好的生物利用度。普拉格雷化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，具体结构如下：目前，关于普拉格雷的合成方法研究较多。CN101402643A公开了一种适用于工业生产的普拉格雷的制备方法，该方法采用环丙基-2-氟苄基酮，经烯醇酯化、氧化、璜酰化、缩合合成普拉格雷，尽管该方法原料易得，环境污染小，但是收率偏低，两步收率低于50％。具体工艺路线如下：CN103923101A公开了一种普拉格雷的制备方法，该方法使用1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮为起始原料，碱性条件下与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐取代，然后低温下丁基锂硼酸化、氧化，最后再与酸酐反应得到普拉格雷。该方法条件苛刻，特别是丁基锂反应需要严格低温不宜进行放大工业化生产，同时整体收率也不高。该方法具体工艺过程如下：鉴于普拉格雷的良好的市场价值，本领域仍需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备普拉格雷的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备普拉格雷的缺陷，提供一种新的制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法。为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备抗血栓药物普拉格雷的方法，该方法包括以下步骤：1)氮气保护下，在碘化亚铜、Xphos(2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯)和碱的存在下，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐反应得到5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；2)步骤2)得到的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶与阴离子交换树脂混合，然后加入乙酰氯，搅拌反应得普拉格雷。优选情况下，在步骤1)中，1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐、碘化亚铜、Xphos、碱的用量摩尔比为1：1.5～2.5：0.2～0.5：0.4～0.7：2～4。进一步优选地，在步骤1)中，1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐、碘化亚铜、Xphos、碱的用量摩尔比为1：1.5～2：0.3～0.4：0.5～0.6：3～4。在本专利技术中，对于步骤1)中的碱并没有特别的限定，例如所述碱可以为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种。在本专利技术中，由于使用了阴离子交换树脂，在酰化过程中，生成的Cl离子能够及时与阴离子交换树脂交换，反应向正方向反应进行，而且采用大孔阴离子交换树脂进一步使得反应稳定易于控制，克服了常规乙酰氯反应必须在低温下进行的缺陷，在本专利技术中优选情况下，步骤2)中搅拌反应在35～45℃进行，进一步提高反应的速度，加快了生产的节奏；优选地，反应溶剂为四氢呋喃。在本专利技术中，尽管阴离子交换树脂都能实现本专利技术的专利技术目的，优选地，所述阴离子交换树脂为强碱型阴离子交换树脂。进一步优选地，所述阴离子交换树脂为大孔型强碱阴离子交换树脂，所述大孔型强碱阴离子交换树脂的平均粒径为0.8～1.2mm。作为市售品，所述强碱型阴离子交换树脂可以为201×7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201×4(711)强碱性苯乙烯系I型阴离子交换树脂或D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂等。在本专利技术中，阴离子交换树脂可以再生循环使用，从而降低了生产成本，再生方法可以采用本领域常规的方法进行，例如氯型强碱性树脂，主要以NaCl溶液来再生，但加入少量碱有助于将树脂吸附的色素和有机物溶解洗出，故通常使用含10％NaCl+0.2％NaOH的碱盐液再生，常规用量为每升树脂用150～200g NaCl，以及3～4gNaOH；OH型强碱阴树脂则可以用4％NaOH溶液再生。在本专利技术中，优选地，以重量计，所述阴离子交换树脂的用量为5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶重量的20～30％。实验证明，当阴离子交换树脂的用量大于5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶重量的30％以上时，收率并没有太大的变化，而会大大增加生产成本，而低于20％时，收率会急剧下降。在本专利技术中，乙酰氯的用量并没有特别的限定，一般大于5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的摩尔量即可，优选地，用量为5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的摩尔量的2～3倍。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。根据本专利技术的方法提供的抗血栓药物普拉格雷还可以根据本领域常规方法进行结晶得到普拉格雷的所需晶型。本专利技术制备普拉格雷的方法的具体路线如下：与现有技术相比，采用本专利技术提供的制备普拉格雷的方法，采在1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的亲核取代反应中，使用碘化亚铜以及Xphos进行催化，收率大大提高；而在5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶酰化过程中，使用阴离子交换树脂催化，加快了反应速度，反应更加稳定，收率更高,并且后处理方便。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。在以下实施例中，D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂购于天津允开树脂科技有限公司。实施例15-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成氮气保护下，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮25.7g(100mmol)、2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐28.7g(150mmol)、碘化亚铜7.6g(40mmol)、Xphos28.6g(60mmol)、碳酸钠31.8g(300mmol)在250ml反应瓶中，在200ml 1,4-二氧六环中55℃反应2.5小时，反应结束后，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和硫代硫酸钠洗涤，有机相浓缩，二氯甲烷与石油醚(1：10)混合溶剂重结晶得5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶29.7g，收率为89.7％，纯度99.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备抗血栓药物普拉格雷的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)氮气保护，在碘化亚铜、XPhos和碱的存在下，将1‑环丙基‑2溴‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮与2‑氧代‑2,4,5,6,7‑7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶盐酸盐反应得到5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧代‑2,4,5,6,7,7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶；2)步骤1)得到的5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧代‑2,4,5,6,7,7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶与阴离子交换树脂混合，然后加入乙酰氯，搅拌反应得普拉格雷。

【技术特征摘要】
1.一种制备抗血栓药物普拉格雷的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)氮气保护，在碘化亚铜、XPhos和碱的存在下，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐反应得到5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；2)步骤1)得到的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶与阴离子交换树脂混合，然后加入乙酰氯，搅拌反应得普拉格雷。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐、碘化亚铜、Xphos、碱的用量摩尔比为1：1.5～2.5：0.2～0.5：0.4～0.7：2～4。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，1-环丙基-2溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37