本发明专利技术涉及新型化合物２－氨基－９－（２－取代乙基）嘌呤和用其制备９－［４－乙酸基－３－（乙酸基甲基）丁烷－１－基］－２－氨基嘌呤（泛昔洛韦）的有效方法。本发明专利技术的２－氨基－９－（２－取代乙基）嘌呤用通式（Ⅱ’）表示，其中Ｒ是羟基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。本发明专利技术的泛昔洛韦的制备方法包括卤化２－氨基－９－（２－取代乙基）嘌呤得到２－氨基－９－（２－卤代乙基）嘌呤，然后使该卤化化合物与丙二酸二乙酯反应的步骤。通过使用本发明专利技术的新化合物２－氨基－９－（２－取代乙基）嘌呤，本发明专利技术的制备方法能够以１００％的高选择性以纯品的形式制备具有有效抗病毒活性的嘌呤衍生物药物泛昔洛韦。此外，本发明专利技术的方法使用较温和的反应条件，因此，具有高的工业过程效率。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤和用其制备9--2-氨基嘌呤的有效方法。本专利技术特别涉及用如下通式(II’)的2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤来制备下式(I)的泛昔洛韦的有效方法，该方法能够在较温和的反应条件下以高选择性和高的过程效率来制备泛昔洛韦。(式I) (通式II’) 其中R代表羟基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
技术介绍
制备式(I)的化合物，即泛昔洛韦的现有技术的典型例子包括欧洲专利第182,024号和美国专利第5,684,153、5,138,057及5,917,041号。欧洲专利第182,024号和美国专利第5,684,153号公开了如下反应方案(1)所示的9--2-氨基嘌呤的制备方法，其中下式(VIII)的2-氨基-6-氯嘌呤与下通式(IX)的2-乙酸基甲基-4-卤代丁烷-1-基-乙酸酯反应得到下式(X)的9--2-氨基-6-氯嘌呤，然后在作为还原催化剂的钯存在下将其还原得到式(I)的化合物。 其中X是卤素原子。但是，如下面反应方案(2)所示，上述制备方法的严重问题在于，式(VIII)的化合物和通式(IX)的化合物的反应不但产生式(X)的化合物，也产生其异构体，即下式(XI)的7--2-氨基-6-氯嘌呤。这两种反应产物的比率是80％∶20％，显示化合物(X)的选择性低并且其纯化困难。 其中X是卤素原子。此外，反应方案(1)的另一严重问题在于，从式(X)的化合物制备最终所需的式(I)的化合物必须使用有高度爆炸性的钯催化剂。因此，该方法的过程效率低，不适于工业应用。同时，美国专利第5,138,057号公开了如下反应方案(3)所示的下式(I)的9--2-氨基嘌呤的制备方法，其中下式(XII)的2-氨基-6，8-二氯嘌呤与如下通式(IX)的2-乙酸基甲基-4-卤代丁烷-1-基-乙酸酯反应得到下式(XIII)的9--2-氨基-6，8-二氯嘌呤，然后用钯为还原催化剂在高压下将其还原。 其中X是卤素原子。在该方法中，式(XII)的化合物和式(IX)的化合物的反应不但产生式(XIII)的化合物，也产生其异构体7--2-氨基-6，8-二氯嘌呤，两者的比率是94％∶6％，显示选择性有所提高。但是该方法与欧洲专利第182,024号和美国专利第5,684,153号公开的方法一样存在一个严重的问题，就是从式(XIII)的化合物制备最终所需的式(I)的化合物必须在高压条件下(超过50psi)使用有高度爆炸性的钯催化剂。因此，该方法的工业应用仍然很困难。此外，美国专利第5,971,041号公开了如下反应方案(4)所示的下式(I)的9--2-氨基嘌呤的制备方法，其中下式(XV)的N-(2-氨基-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺与下式(XVI)的2-乙酸基甲基-4-氨基丁烷-1-基-乙酸酯得到下式(XVII)的化合物，然后用下式(XVIII)的原甲酸三乙酯将式(XVII)的化合物转化为9--2-氨基-6-氯嘌呤，用钯作为还原催化剂将其还原得到式(I)的化合物。 但是，该方法的问题在于，如下面反应方案(5)所示，制备式(XV)的化合物必须使用昂贵的起始物，如下式(XIX)所示的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶和下式(XX)所示的氯亚甲基亚胺盐；而且从式(XXI)的化合物制备最终所需的式(I)的化合物是以约32％的低产率经过多步反应来进行。该方法的另一个问题与欧洲专利第182,024号和美国专利第5,684,153公开的前述方法一样，反应必须使用有高度爆炸性的钯催化剂。因此，该方法的过程效率低且反应路线长，其工业应用困难。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供用于有效制备抗病毒嘌呤衍生物药物泛昔洛韦的新型化合物。本专利技术的第二个目的是提供泛昔洛韦的制备方法，该方法具有高选择性并带来高的过程效率。本专利技术的第三个目的是提供泛昔洛韦的制备方法，该方法使用较温和的反应条件，因此有高的过程效率。以下将详细描述本专利技术。本专利技术涉及如下通式(II’)的新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤和用其有效制备下式(I)的9--2-氨基嘌呤(称为‘泛昔洛韦’)的方法，其中泛昔洛韦是具有有效抗病毒活性的嘌呤衍生物药物(参考欧洲专利第141,927号)。(式I) (通式II’) 其中R是羟基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。在本专利技术的使用通式(II’)的新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤制备泛昔洛韦的方法中，通式(II’)的化合物显示了100％的选择性，因此，在泛昔洛韦的制备过程中没有产生作为副产品的下式(XXIII)所示的7--2-氨基嘌呤，其是式(I)所示的泛昔洛韦的异构体且没有药性。因此，所需的化合物泛昔洛韦能够以100％的高选择性来制备。(式XXIII) 如果本专利技术的通式(II’)的化合物是例如下式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤或如下通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤，那么通过下面概述的制备方法能够以100％的选择性来制备作为所需化合物的式(I)的泛昔洛韦。即，该制备方法包括卤化下式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤得到如下通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤，使通式(III)的化合物与下式(IV)的丙二酸二乙酯进行取代反应得到下式(V)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，还原下式(V)的化合物得到下式(VI)的2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤，乙酰化式(VI)的化合物。(式II) (通式III) (X是卤素原子)(式IV) (式V) (式VI) 在以上本专利技术的制备方法的概述中式II和通式III的化合物是本专利技术的制备方法的核心材料。式(II)的化合物不含是其异构体的、下式(VII)所示的2-氨基-7-(2-羟乙基)嘌呤。因此，式(II)的化合物具有100％的高选择性。(式VII) 通式(II’)的化合物也可以是有各种取代基的化合物，例如，除了式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤之外，还有下式(XXVI)的2-氨基-9-(2-甲磺酰氧基乙基)嘌呤或下式(XXVII)的2-氨基-9-(2-甲苯磺酰氧基乙基)嘌呤。上述任一种化合物作为制备嘌呤衍生物药物的中间体都是非常有用的。所述嘌呤衍生物药物诸如具有抗病毒和抗菌活性的泛昔洛韦，(式XXVI) (式XXVII) 通过卤化将任一种式(II)、(XXVI)和(XXVII)的化合物转化为2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤，其中式(II)、(XXVI)和(XXVII)的化合物是通式(II’)的化合物的优选例子。同时，通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤中的卤素并没有具体限定，但是基于如下优点最优选为溴(1)化合物(III)的制备简单，(2)反应过程很有效率，以及(3)溴化剂导致高于90％的产率。在通式(III)的衍生物中，下式(III-1)表示具有取代基溴的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤(式III-1) 下文结合如下反应方案6以示例性的方式具体描述本专利技术的制备方法。在该示例中本专利技术的通式(II’)的新型化合物是式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤或通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤。如本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下通式（Ⅱ’）的２－氨基－９－（２－取代乙基）嘌呤化合物：（通式Ⅱ’）＊＊＊其中Ｒ是羟基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：李炳硕，申尚勋，朴钟植，
申请(专利权)人：京东制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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