泛昔洛韦的制备方法技术

本发明专利技术为制备不需要的副产物含量低的泛昔洛韦提供了方法。本发明专利技术公开的方法包括使式Ⅰ化合物（乙酸２－乙酸基甲基－４－（５－氨基－７－氯－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－３－基）－丁基酯）在披钯木炭催化剂存在的情况下在醋酸Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基酯和甲酸铵中反应。本发明专利技术进一步公开的方法包括使式Ⅰ化合物（乙酸２－乙酸基甲基－４－（５－氨基－７－氯－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－３－基）－丁基酯）在披钯木炭催化剂存在的情况下在醋酸Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基酯、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］醇和甲酸铵的混合物中反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。
技术介绍
泛昔洛韦是由SmithKline Beecham研发的口服抗病毒药，商品名为Famvirs(泛维尔)，用于治疗急性带状疱疹(带状疱疹)。还用于治疗或抑制有免疫活性患者的复发性生殖器疱疹，治疗HIV感染患者的复发性粘膜皮肤单纯疱疹感染。泛昔洛韦的化学结构式如下 泛昔洛韦泛昔洛韦的化学名称为2--1，3-丙烷二乙酸酯。据报道，该物质为白色偏灰黄色固体，易溶于丙酮和甲醇，微溶于乙醇和异丙醇。据报道25℃时，该物质的无水形式易溶于水(溶解度＞25％w/v)，此后作为难溶性一水化物(溶解度为2-3％w/v)其迅速沉淀。据报道，在相对湿度低于85％时，泛昔洛韦无吸水性。其分配系数为辛醇/水(pH 4.8)P＝1.09，辛醇/磷酸盐缓冲液(pH7.4)P＝2.08。美国专利第5,246,937号公开了泛昔洛韦可由以下方法制得。在披钯木炭(Pd/C)催化剂存在下，在含有甲酸铵的甲醇中氢解式I(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并吡啶-3-基)-丁基酯或2--1，3-丙烷二乙酸酯)(Cl-FMC)。然而，此种方法产生两种高水平的杂质 一羟基-泛昔洛韦和二羟基-泛昔洛韦 因此，还需杂质含量少的。专利技术概述本专利技术为制备泛昔洛韦提供了方法。在第一实施方案中，该方法包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并吡啶-3-基)-丁基酯)在催化剂存在的情况下在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸铵中反应。在第二实施方案中，该方法包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并吡啶-3-基)-丁基酯)在催化剂存在的情况下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸铵的混合物中反应。本专利技术提供的泛昔洛韦，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比法检测其一羟基-泛昔洛韦的含量少于约0.1％，优选少于约0.03％；本专利技术还提供经高效液相色谱(HPLC)面积百分比法检测其二羟基-泛昔洛韦的含量少于0.02％的泛昔洛韦。本专利技术还提供稳定的泛昔洛韦，该泛昔洛韦在相对湿度75％，温度分别为25℃、40℃和55℃时，保存至少6个月，其一羟基杂质含量不会增多。专利技术详述定义FMC指泛昔洛韦；Cl-FMC指(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并吡啶-3-基)-丁基酯(式I化合物)；MH-FMC指一羟基-泛昔洛韦；DH-FMC指二羟基-泛昔洛韦；Pd/C指钯催化剂；RRT指相对保留时间。除非另外说明，％指的是高效液相色谱(HPLC)的面积百分比。本专利技术为泛昔洛韦的合成提供了新颖的制备方法。用该方法进行泛昔洛韦的生产具有优越性，因为其杂质一羟基-泛昔洛韦的含量低于约3％，而且无需额外的处理步骤。在第一实施方案中，本专利技术为制备泛昔洛韦(FMC)提供了方法，包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化剂存在的情况下，在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸铵中反应。烷基醋酸酯优选为甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。最优选为乙酸乙酯。当所用烷基醋酸酯为乙酸乙酯时，其反应温度优选保持在50-70℃之间。催化剂选自披钯木炭和铂。优选披钯木炭作为催化剂。催化剂可以为湿的，亦可以为干的。我们优选用湿的催化剂，最优选用约50％(w/w)湿度的催化剂。催化剂的用量优选为约5-10％(w/w)，最优选为约10％(w/w)。在第二实施方案中，该方法包括式使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化剂存在的情况下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸铵混合液中反应。烷基醋酸酯优选为甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。C1-C4醇优选选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。烷基醋酸酯与醇的比例优选为约1∶9至约9∶1。最优选的溶剂为乙酸甲酯和甲醇的混合液(比例约9∶1)。催化剂选自披钯木炭和铂。优选披钯木炭作为催化剂。披钯木炭催化剂可为湿的或干的。我们优选用湿的催化剂，用量约5-约10％(w/w)。最优选用约50％(w/w)湿度的催化剂，最优选用量为约10％(w/w)。用该方法生产的泛昔洛韦含有一羟基-泛昔洛韦(MH-FMC)，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比测得其含量低于约3％。用该方法生产的泛昔洛韦还含有二羟基-泛昔洛韦(DH-FMC)，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比测得其含量低于约0.02％。在第三实施方案中，本专利技术方法提供的泛昔洛韦，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比检测其一羟基-泛昔洛韦的含量低于约0.1％，优选低于约0.03％；该泛昔洛韦还含有二羟基-泛昔洛韦(DH-FMC)，经高效液相色谱(HPLC)面积百分比测得其含量低于约0.02％。在第四实施方案中，本专利技术提供稳定的泛昔洛韦，在相对湿度75％，温度分别为25℃、40℃和55℃保存时，至少6个月其一羟基杂质含量不会增多。该产品的处理步骤简单，因为过滤出Pd/C后的滤液主要含有该产品。无机盐和Pd/C就留在了滤纸上。该分离方法使纯泛昔洛韦高产率、高质量地得以分离。反应在乙酸甲酯∶甲醇(9∶1；v/v)中用干Pd/C或湿(含水50％；w/w)Pd/C进行。用干或湿Pd/C不会显著影响MH-FMC的水平。完全消耗Cl-FMC所需Pd/C的量为约10％(w/w)。如果反应时间延长至8小时，Pd/C用量为约5.5％(w/w)就足够了。杂质含量无明显变化。若仅使用甲醇为溶剂进行反应，反应结束时，高效液相色谱(HPLC)面积百分比测得MH-FMC的含量大于约3％。若杂质(例如Cl-FMC、MH-FMC和DH-FMC)含量过高，建议在除去Pd/C后浓缩滤液至原体积的25％，过滤该固体，杂质含量就会降低。依据下列条件用高效液相色谱(HPLC)分析泛昔洛韦的纯度泵系统 HP model 1050检测仪 HP model 1100，1＝309nm流速1.2毫升/分钟进样量 20毫升柱 ACE，C-18，250*4.6mm*5mm溶剂A水(AmAc 0.1M)BCH3CN 以上阐述了本专利技术的各个方面，为了说明本专利技术具体实施方案，本文列举了下面的实施例。这些实施例并不是用来限制本专利技术的。实施例注意反应混合物及固体的组成以高效液相色谱(HPLC)面积百分比形式给出。实施例1由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制备乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。在惰性气体(N2)下，向配有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的夹套反应器中，加入11.4％干Pd/C(2.3克)、乙酸甲酯(200毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸铵(10.5克；纯度97％)。将反应混合物加热到40℃。1小时40分钟后观测到Cl-FMC完全转化。在该情形下，产生两种水解副产物一羟基-泛昔洛韦(MH-FMC)和二羟基-泛昔洛韦(DH-FMC)，含量分别为0.9％和0.64％。在40℃的条件下继续搅拌反应混合物至总时间为4小时，这对于副产物的含量不会有明显影响，MH-FMC和DH-FMC的含量已趋于稳定，分别为1.05％和0.72％。将反应降至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备泛昔洛韦的方法，包括以下步骤：ａ）在催化剂存在的情况下，使乙酸２－乙酰氧基甲基－４－（５－氨基－７－氯－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－３－基）－丁基酯在乙酸Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基酯和甲酸铵中反应；并ｂ）分离泛昔洛韦。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G沙迈，S安特比，D欧菲，BZ多利茨基，B考夫曼，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]