一种抗肿瘤药物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种抗肿瘤药物N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺(AZD9291)的合成方法及其关键中间体，将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯,再与N,N,N’-三甲基乙二胺反应得到4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯，随后经过还原得到2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺，之后与丙烯酰氯反应完并直接脱Boc保护基得到2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺,最后与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚反应得到AZD9291。该工艺步骤简单，收率较高，反应条件温和，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种肺癌晚期药N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺(AZD9291)的制备方法。
技术介绍
肺癌是一直以来比较难以攻克的肿瘤之一。按基本病理分类，肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。肺癌多为非小细胞肺癌，相对生长较慢，又可细分为鳞癌(squamouscelllungcancer)、腺癌(adenocarcinoma)与大细胞癌(largecelllungcancer)。近年来，针对致癌的基因突变，有许多所谓靶向性新药(targetedtherapy)不断涌现。与通常的化学疗法相比，靶向性药物由于主要影响带有相应突变的癌细胞，毒副性较低，同时有效率升高。文献研究表明，非小细胞肺癌中有一类是由于表皮细胞生长素受体(EGFR)突变所导致。与众多同样针对EGFR突变的竞争药相比，AZD9291具有一个突出的优势：它不仅能抑制致癌的EGFR突变，同时也能持续抑制抗药性的EGFR突变。其它的EGFR抑制剂，诸如gefitinib(阿斯利康)以及erlotinib(基因泰克Genentech和罗氏制药Roche)，也能够靶向性的抑制具有EGFR突变的肺癌细胞生长。但不幸的是，这些药物都只能短暂见效，癌细胞通常会相应发展出抗药性的突变。在多于60％的病例中，EGFR突变型非小细胞肺癌的抗药突变发生在EGFR序列中第790位点，由原来的苏氨酸变成甲氨酸(T790M)。这一突变可以有效阻挠一般的EGFR抑制剂与EGFR发生作用，从而达到癌细胞抗药的目的。但AZD9291不会受EGFRT790M抗药突变的干扰，仍然能持续抑制癌细胞的生长，因此特别适用于其它EGFR抑制治疗失败的中后期病人。《Preparationof2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidinederivativesasEGFRmodulatorsusefulfortreatingcancer》(WO201301444408)一文公开了AZD9291的合成方法，以4-氟-2-甲氧基苯胺为原料，首先硝化得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在对甲苯磺酸一水化合物的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，之后N,N,N’-三甲基乙二胺亲核取代氟原子，再用铁铵还原硝基，随后与3-氯丙酰氯反应再消除反应得到AZD9291，反应的总收率为17.5％。反应方程式如下：该路线采用铁铵还原法还原硝基，反应后处理首先要用离子交换树脂进行预处理，使AZD9291工业化生产变得非常困难。
技术实现思路
本专利技术目的是寻找一条替代现有路线的，具有操作简单，收率较高，成本较低，适宜于工业化生产特点的AZD9291新的合成路线。本专利技术具体技术方案如下：一种N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，包括如下步骤：(1)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯：由于4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的亲核性较弱，优选使用催化剂4-二甲氨基吡啶或者吡啶先与二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)形成活性中间体，然后再与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生亲核取代反应得到单Boc保护的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯。步骤(1)中反应溶剂优选使用二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种，优选反应温度为30～60℃，反应时间为4～10h。优选4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与Boc酸酐的摩尔比为1.0:1.0～1.5。(2)将步骤(1)中得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺反应得到化合物4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯：上述反应为亲核取代反应，反应溶剂必须拥有足够的溶剂化能力，才能使反应发生，所以优选非质子极性溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或几种。由于反应有氢氟酸生成，加入适量的碱(缚酸剂)可以促进反应的进行，优选无机碱或有机碱，所述无机碱或者有机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。优选4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、碱的摩尔比为1:1～1.2:1.2～1.8。上述反应优选温度为40～70℃，反应时间为1.5～8h。(3)将步骤(2)得到的化合物4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯经还原反应后得到化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺：上述还原反应优选钯碳催化加氢还原，优选温度为15～30℃，反应时间为1～3h。优选钯碳的用量为4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯重量的2％～10％。考虑到溶解性的因素，优选反应在醇类溶剂中进行，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种。(4)将步骤(3)得到的化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应后脱去Boc保护基后得到化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺：上述反应中化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺先与丙烯酰氯反应，之后在过量酸性条件下脱去Boc保护基，优选2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯的摩尔量比为1:1.0～1.5。优选在冰浴下将2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺溶解于环醚类溶剂，滴加入丙烯酰氯，由于滴加丙烯酰氯的时候反应放热比较快，为减少迈克尔加成反应的发生，优选滴加温度为0～10℃。滴加完毕后反应5～30min，然后加入4NHCl(aq)，15～35℃下反应2～12h，经碱中和萃取后得到化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺。上述环醚类溶剂优选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基呋喃、1,3-二氧戊烷中的一种或几种。(5)化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚反应得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺：由于嘧啶环中2-位的氯反应活性较低，因此优选使用酸作为催化剂活化嘧啶环，从而使苯胺的亲核取代反应能够进行，优选酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物中的一种或几种。优选反应温度为50～65℃，反应时间为3～8h。反应溶剂优选醇类溶剂，更优选自2-戊醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤药物N‑[2‑[[2‑(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]‑4‑甲氧基‑5‑[[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑2‑丙烯酰胺的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺经Boc酸酐保护后得到4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺基甲酸叔丁酯；(2)步骤(1)所得到的4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’‑三甲基乙二胺反应得到化合物4‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺基甲酸叔丁酯；(3)步骤(2)所得到的4‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺基甲酸叔丁酯经还原反应得到化合物2‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺基)‑4‑甲氧基‑5‑氨基甲酸叔丁酯苯胺；(4)步骤(3)所得到的2‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺基)‑4‑甲氧基‑5‑氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应后脱Boc保护基得到化合物2‑甲氧基‑4‑N,N,N’‑三甲基乙二胺基‑5‑丙烯酰胺基苯胺；(5)步骤(4)所得到的2‑甲氧基‑4‑N,N,N’‑三甲基乙二胺基‑5‑丙烯酰胺基苯胺与3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚反应得到N‑[2‑[[2‑(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]‑4‑甲氧基‑5‑[[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑2‑丙烯酰胺。...

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于包括如下步骤：（1）4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；（2）步骤（1）所得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺反应得到化合物4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；（3）步骤（2）所得到的4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯经还原反应得到化合物2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺；（4）步骤（3）所得到的2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应后脱Boc保护基得到化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺；（5）步骤（4）所得到的2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺与3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基吲哚反应得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。2.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）使用催化剂催化反应的进行，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或吡啶。3.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种。4.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，李元，刘海东，李锐，蔡进，胡海燕，
申请(专利权)人：苏州东南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32