EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂。本发明专利技术涉及式A的化合物和它们的可药用盐，包含此类化合物和盐的药物组合物，以及其用途。本发明专利技术的化合物和盐抑制激酶，尤其是表皮生长因子受体家族（EGFR、erbB-2、erbB-4）和这些激酶的临床上重要的“看门（gatekeeper）”突变体，并可用于治疗或改善异常细胞增殖性病症，如癌症。

【技术实现步骤摘要】
专利技术背景1. 专利
本专利技术涉及式I-III的化合物和它们的可药用盐，涉及包含此类化合物和盐的药物组合物，以及涉及其用途。本专利技术的化合物和盐抑制在对EGFR抑制疗法治疗的耐药性发展中重要的激酶，尤其是表皮生长因子受体EGFR，特别是其突变体，并可用于治疗或改善异常细胞增殖性病症，如癌症。2. 背景信息本专利技术涉及可用作蛋白激酶PKs的抑制剂的联芳氨基化合物。PKs是在细胞内通信中非常重要的信号传导实体，在此它们通过催化磷酸基团从充当磷酸供体(phosphodonor)的ATP转移至蛋白质上的氨基酸侧链中的羟基而修饰许多蛋白质。PKs通常将磷酸基团转移至蛋白质上的丝氨酸或苏氨酸羟基，在这种情况下它们是丝氨酸/苏氨酸激酶（S/TKs）。下一最常见的激酶类型将磷酸转移到靶蛋白上的酪氨酸侧链的酚式羟基上并且是蛋白酪氨酸激酶（PTKs）。通常，酪氨酸激酶并入极大的跨膜蛋白的胞内结构域中，该跨膜蛋白在胞外结构域中具有同源配体结合结构域，由此配体结合激活酪氨酸激酶。此类分子是受体酪氨酸激酶（RTKs）。更少见的一类靶向与各种脂质如磷脂酰肌醇和鞘氨醇相关联的羟基并被称作脂质激酶。其中一些在结构上与某些PKs密切相关，由于此和由于脂质激酶在与PKs相同的途径中时常需要的活性，它们通常与PKs一起考虑。最少见的类别是可以将丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸羟基都磷酸化的双特异性激酶（DSKs）。一般而言，细胞中正常量的PK类别无一看起来可将其它种类的底物磷酸化，尽管在实验室条件下可诱发特异性的一定损失，在一些肿瘤中同样如此，其中表达PK的突变体形式或其中可能大量过表达PK。在结构上，激酶相当充分地被理解。存在激酶结构域，其可以是全蛋白或仅是大得多的模块化蛋白的一小部分，这种结构域具有大约35 kD的基本保守结构，由两个叶(lobe)构成，N末端结构域主要由β-折叠构成，较大的C末端结构域主要由α-螺旋构成。在这两个叶之间存在结合ATP和底物的深裂隙。底物结合域相当大和相当可变，并用于区分不同的蛋白底物和保持磷酸化的特异性。这种特异性可能是非常可变的，一些酶如MEK只有一种已知底物，而另一些酶能将蛋白质中的数百种不同的羟基磷酸化。磷酸化可以改变蛋白质的构象，通常将酶从无活性形式转化成活性形式，或反之亦然，或使蛋白质与结合配偶体密切缔合，以造成细胞定位或功能多蛋白复合物的组装或分解中的变化。信号到细胞中和从细胞表面到核中的许多转导子是PKs或受PKs控制。因此，PKs的激酶活性的抑制剂对细胞信号传导具有非常显著的影响，以衰减对外部信号的正常响应和通常由信号传导分子本身的突变造成的不适当的过度响应。尽管这样的通路在体内分布非常广泛并以这样或那样的方式参与大多数身体功能和可能由它们的功能障碍造成的疾病，PKs的抑制剂特别可用于治疗癌症和免疫病症，在这两种疾病种类中都已广泛证实了PKs的过度活性且它们通常在驱动疾病过程本身中起到关键作用。已经开发出许多不同种类的激酶抑制剂，一些已成功获批和上市。看起来有力抑制许多激酶的分子支架之一是一系列三联环，其中两个、通常所有三个环是芳族的，其在结合到激酶上时可能形成U形结构。两个远端环可通过键或通过各种由1-3个原子链构成的连接基直接连接到中心环上。中心环——其几乎始终是含氮的杂芳族体系——形成1-3个到刚好在所谓的DFG环（激酶中的不变结构，其必须正确定位才能实现该酶的活性构象）之前的N-和C-末端叶之间的激酶铰链区中的残基骨架上的氢键。该抑制剂的这一末端也占据激酶的腺嘌呤结合区（其往往非常疏水）的一部分，而构成该U的“干（stems）”的两个环占据时常填充一般被ATP分子的剩余部分占据的空间的一部分的宽通道。尽管相当多的对特定激酶的亲和性来自于用有利于与靶激酶中的有望独特的结构决定子相互作用和/或不利于与不希望抑制的激酶相互作用的所选取代基装饰这些中心环，但对各种激酶的许多亲和性和选择性来自于这三个环之间的各种扭转和弯曲角，且优化对靶激酶的亲和性的一些取代基可能本身不直接与蛋白质相互作用，但可能控制这三个环相对于彼此的最稳定构象。因此一些取代基的作用是影响该抑制分子的整体内部能量，以稳定有利于结合的构象而非直接与激酶相互作用。激酶已表明是许多疾病过程的非常重要的效应物，尤其是在癌症中。通过激酶以许多不同水平控制细胞增殖并在供细胞增殖的正常环境下，必须从细胞外发送信号，在此它们结合到受体上并激活受体。细胞信号传导中的许多重要的受体是激酶，尤其是RTKs，或直接耦合到激酶上——该激酶本身被活化受体激活。一旦这些激酶已被激活，它们又激活信号传导级联，这在磷酸化的放大波中通常涉及若干其它激酶，这最终导致核中的转录因子的活化。转录因子的活化导致产生执行该细胞内的各种程序（包括使该细胞开始进入增殖周期的那些程序）的蛋白质。通常，一旦这一过程继续数小时，新合成的蛋白质会继续该过程，而不需要进一步的细胞外输入。如果增殖性细胞周期开始，合成的第一组蛋白质包括进一步的转录因子和驱动细胞周期的稍后阶段的它们的激活物和启动细胞复制和分裂过程的效应物。激酶是这一过程中的每一步骤的主要控制者。当这一过程没有适当受控且细胞在没有适当的外部控制的情况下执行细胞周期时，它们被转化并且如果免疫系统没有消灭它们，则可能形成肿瘤。当检查转化细胞时，它们不变的特征之一是过度磷酸化，表明太多激酶已不适当地活化。这可能由细胞中极其多种多样的突变造成。例如通过细胞不适当地产生其自己对受体连接激酶之一的配体。或由于没有适当控制其表达或由于细胞中存在的基因的多个额外拷贝，这些激酶之一可能严重过表达。另一非常常见的基因缺陷是激酶编码区中的突变，这导致在构成上呈活性并且不需要适当信号激活其的激酶。有时该激酶并未不适当地呈活性，但通过突变或删除使磷酸酶（这被认为通过从靶分子中除去磷酸而限制其信号传导）失活。细胞培养肿瘤和来自临床肿瘤的分离物的检查都几乎总是在肿瘤细胞的磷酸化系统中发现这类缺陷。在20世纪80年代后期，发现了几种小分子激酶抑制剂。这些分子几乎总是结合在激酶的催化裂隙中并与ATP竞争其结合位点。因此它们是ATP竞争性的，自此以来发现的大多数抑制剂属于这一类。但是，已经偶尔发现与蛋白质底物竞争的、底物竞争性的激酶抑制剂或更通常与ATP和底物都竞争的激酶抑制剂（双重抑制剂）或既不与受体竞争，也不与底物竞争的激酶抑制剂（非竞争性抑制剂）。在虑及细胞渗透差异后，发现这些化合物在分离的激酶抑制检测中的效力与细胞中的激酶抑制之间存在非常良好的相关性。对许多激酶而言，在下游靶的磷酸化损失与细胞增殖的抑制之间也存在优异的相关性。由于已用几十种不同的激酶数千次表现出这种相关性，清楚证实异常的激酶信号传导会造成转化细胞的不受控增殖，在许多情况下，阻断过度活化的激酶可终止该增殖。在许多情况中，激酶抑制剂独自可实际上诱发转化细胞的凋亡，以致肿瘤缩小。这可能是由于在肿瘤细胞中通常激活几种促凋亡机制并且异常磷酸化可能充分参与抑制凋亡过程而发生。尽管细胞中的这些能力可防止在裸鼠中作为异种移植物生长的肿瘤的良好证明一开始姗姗来迟，但随着试剂改进，已常规证实激酶抑制剂可减慢表达所靶向的激酶致癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(A)的化合物或其可药用盐，其中X1是CH或N；Y是或R1选自氢、氟、氯、甲基、CF3、CHF2和氰基；R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；R3选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6卤代炔基、任选被R7和C1‑6烷基取代的C2‑6炔基、R4N‑C2‑6烷基‑NR4R4、R7；R4独立地为H、C1‑6烷基、C2‑6羟烷基、C1‑6烷氧基烷基或C2‑6烷基NR8R9，或两个R4基团与它们所连接的碳原子形成3‑12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；R5是H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1‑6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9或C1‑6烷基；R6e和R6z独立地为H、F、Cl、CF3、CHF2、C1‑6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、CF2C1‑6烷基、CF2(CH2)mCHR4R7或C(R4)2R7；R6t是C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、C(R4)2R7；R7是OH、NR8R9、OCH2(CH2)mNR8R9、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷氧基、C2‑6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代‑S,S‑二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R7的一部分的所有NH可任选被R4取代；R8和R9独立地为H、C1‑6烷基、C3‑6烯基、C3‑6炔基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C1‑C6酰基、4‑12元杂环基、C6‑C12芳基或5‑12元杂芳基；或R8和R9与它们所连接的原子形成4‑12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；且R8和R9可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷氧基、C2‑6羟烷氧基的取代基取代；R10是H、C1‑6烷基；X2是C、CH或N；X3是CH或N，X4是CR4或N或NR10；X5和X6都是C或一个可以是N；a‑e中的两个键是双键且另外三个是单键，以使原子X2‑X6都没有两个双键与其相连；键f通常是双键，只是当X4和X5，或X4和X6是氮且X2‑X6中的另外三个是C、CH或CR4时，两个键f也可以都是单键；m是0‑4；条件如下：X2‑X6中的至少一个和不多于三个是N或NR4；R5、R6e和R6z中仅一个可以是卤素或含有与本身直接键合到所述烯酰胺体系上的碳原子直接键合的卤素。...

【技术特征摘要】
2014.01.03 US 61/923593;2014.02.05 US 61/9360971.式(A)的化合物
或其可药用盐，其中
X1是CH或N；
Y是或R1选自氢、氟、氯、甲基、CF3、CHF2和氰基；
R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代炔基、任选被R7和C1-6烷基取代的C2-6炔基、R4N-C2-6烷基-NR4R4、R7；
R4独立地为H、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基或C2-6烷基NR8R9，或两个R4基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；
R5是H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9或C1-6烷基；
R6e和R6z独立地为H、F、Cl、CF3、CHF2、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、CF2C1-6烷基、CF2(CH2)mCHR4R7或C(R4)2R7；
R6t是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、C(R4)2R7；
R7是OH、NR8R9、OCH2(CH2)mNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-S,S-二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R7的一部分的所有NH可任选被R4取代；
R8和R9独立地为H、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-C6酰基、4-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基；或R8和R9与它们所连接的原子形成4-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；且R8和R9可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基的取代基取代；
R10是H、C1-6烷基；
X2是C、CH或N；
X3是CH或N，
X4是CR4或N或NR10；
X5和X6都是C或一个可以是N；
a-e中的两个键是双键且另外三个是单键，以使原子X2-X6都没有两个双键与其相连；
键f通常是双键，只是当X4和X5，或X4和X6是氮且X2-X6中的另外三个是C、CH或CR4时，两个键f也可以都是单键；
m是0-4；
条件如下：
X2-X6中的至少一个和不多于三个是N或NR4；
R5、R6e和R6z中仅一个可以是卤素或含有与本身直接键合到所述烯酰胺体系上的碳原子直接键合的卤素。
2.式(I)的权利要求1的化合物
或其可药用盐，其中
R1选自氢、氟、氯、甲基、CF3、CHF2和氰基；
R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代炔基、任选被R7和C1-6烷基取代的C2-6炔基、R4N-C2-6烷基-NR4R4、R7；
R4独立地为H、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基或C2-6烷基NR8R9，或两个R4基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；
R5是H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9或C1-6烷基；
R6e和R6z独立地是H、F、Cl、CF3、CHF2、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、CF2C1-6烷基、CF2(CH2)mCHR4R7或C(R4)2R7；
R7是OH、NR8R9、OCH2(CH2)mNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-S,S-二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R7的一部分的所有NH可任选被R4取代；
R8和R9独立地为H、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-C6酰基、4-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基；或R8和R9与它们所连接的原子形成4-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；且R8和R9可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基的取代基取代；
R10是H、C1-6烷基；
X2是C、CH或N；
X3是CH或N，
X4是CR4或N或NR10；
X5和X6都是C或一个可以是N；
a-e中的两个键是双键且另外三个是单键，以使原子X2-X6都没有两个双键与其相连；
键f通常是双键，只是当X4和X5，或X4和X6是氮且X2-X6中的另外三个是C、CH或CR4时，两个键f也可以都是单键；
m是0-4；
条件如下：
X2-X6中的至少一个和不多于三个是N或NR4；
R5、R6e和R6z中的一个且只有一个必须是卤素或含有与本身直接键合到所述烯酰胺体系上的碳原子直接键合的卤素。
3.式(II)的权利要求1的化合物
或其可药用盐，其中
R1选自氢、氟、氯、甲基、CF3、CHF2和氰基；
R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代炔基、任选被R7和C1-6烷基取代的C2-6炔基、R4N-C2-6烷基-NR4R4、R7；
R4独立地为H、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基或C2-6烷基NR8R9，或两个R4基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；
R5是H、CH2NR8R9或C1-6烷基；
R6e和R6z独立地是H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、CF2C1-6烷基、CF2(CH2)mCHR4R7或C(R4)2R7；
R7是OH、NR8R9、OCH2(CH2)mNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-S,S-二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R7的一部分的所有NH可任选被R4取代；
R8和R9独立地为C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-C6酰基、4-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基；或R8和R9与它们所连接的原子形成4-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；且R8和R9可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基的取代基取代；
R10是H、C1-6烷基；
X2是C、CH或N；
X3是CH或N，
X4是CR4或N或NR10；
X5和X6都是C或一个可以是N；
a-e中的两个键是双键且另外三个是单键，以使原子X2-X6都没有两个双键与其相连；
键f通常是双键，只是当X4和X5，或X4和X6是氮且X2-X6中的另外三个是C、CH或CR4时，两个键f也可以都是单键；
m是0-4；
条件如下：
X2-X6中的至少一个和不多于三个是N或NR4；
R5、R6e和R6z仅一个是CF2(CH2)mCHR4R7或CF2C1-6烷基。
4.式(III)的权利要求1的化合物
或其可药用盐，其中
R1选自氢、氟、氯、甲基、CF3、CHF2和氰基；
R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R3选自H、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和任选被C1-6烷基和R7取代的C2-6炔基、和R7；
R4独立地为H、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基或C2-6烷基NR8R9，或两个R4基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；
R6t是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、C(R4)2R7；
R7是OH、NR8R9、OCH2(CH2)mNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-S,S-二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R7的一部分的所有NH可任选被R4取代；
R8和R9独立地为H、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-C6酰基、4-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基；或R8和R9与它们所连接的原子形成4-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；且R8和R9可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基的取代基取代；
R10是H、C1-6烷基；
X2是C、CH或N；
X3是CH或N，
X4是CR4或N或NR10；
X5和X6都是C或一个可以是N；
a-e中的两个键是双键且另外三个是单键，以使原子X2-X6都没有两个双键与其相连；
键f通常是双键，只是当X4和X5，或X4和X6是氮且X2-X6中的另外三个是C、CH或CR4时，两个键f也可以都是单键；
m是0-4；
条件如下：
X2-X6中的至少一个和不多于三个是N或NR4。
5.权利要求1的化合物，使得R1是氢。
6.权利要求5的化合物，使得X4是NH或NCH3，X1和X3是CH且X2、X5和X6是C。
7.权利要求2的化合物，使得R1和R5是氢，X4是NH或NCH3，X1和X3是CH，X2、X5和X6是C，R6e是CF2(CH2)mCHR4R7或CF2C1-6烷基，且R6z是H或CH3。
8.权利要求3的化合物，使得R1是氢，X4是NH或NCH3，X3是CH，X2、X5和X6是C，R6e是CF2(CH2)mCHR4R7或CF2C1-6烷基，且R6z和R5是H或CH3。
9.权利要求4的化合物，使得R1是氢，X4是NH或NCH3，X3是CH，X2、X5和X6是C。
10.式(IV)的权利要求2的化合物，其中：
R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代炔基、任选被R7和C1-6烷基取代的C2-6炔基、R4N-C2-6烷基-NR4R4、R7；
R4独立地为H、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基或C2-6烷基NR8R9，或两个R4基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；
R5是H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9或C1-6烷基；
R6e和R6z独立地为H、F、Cl、CF3、CHF2、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、CF2C1-6烷基、CF2(CH2)mCHR4R7或C(R4)2R7；
R7是OH、NR8R9、OCH2(CH2)mNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-S,S-二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R7的一部分的所有NH可任选被R4取代；
R8和R9独立地为H、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-C6酰基、4-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基；或R8和R9与它们所连接的原子形成4-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；且R8和R9可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基的取代基取代；
R10是H、C1-6烷基。
11.式(V)的权利要求2的化合物，其中：
R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代炔基、任选被R7和C1-6烷基取代的C2-6炔基、R4N-C2-6烷基-NR4R4、R7；
R4独立地为H、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基或C2-6烷基NR8R9，或两个R4基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；
R5是H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9或C1-6烷基；
R6e和R6z独立地为H、F、Cl、CF3、CHF2、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、CF2C1-6烷基、CF2(CH2)mCHR4R7或C(R4)2R7；
R7是OH、NR8R9、OCH2(CH2)mNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-S,S-二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R7的一部分的所有NH可任选被R4取代；
R8和R9独立地为H、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-C6酰基、4-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基；或R8和R9与它们所连接的原子形成4-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；且R8和R9可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基的取代基取代；
R10是H、C1-6烷基。
12.式(VI)的权利要求2的化合物，其中：
R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；
R3选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代炔基、任选被R7和C1-6烷基取代的C2-6炔基、R4N-C2-6烷基-NR4R4、R7；
R4独立地为H、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基或C2-6烷基NR8R9，或两个R4基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；
R5是H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9或C1-6烷基；
R6e和R6z独立地为H、F、Cl、CF3、CHF2、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、(CH2)mCHR4R7、CF2C1-6烷基、CF2(CH2)mCHR4R7或C(R4)2R7；
R7是OH、NR8R9、OCH2(CH2)mNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-S,S-二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R7的一部分的所有NH可任选被R4取代；
R8和R9独立地为H、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C1-C6酰基、4-12元杂环基、C6-C12芳基或5-12元杂芳基；或R8和R9与它们所连接的原子形成4-12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR4、O、S(O)x和S(O)(NR14)替代；且R8和R9可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟烷氧基的取代基取代；
R10是H、C1-6烷基。
13.式(VII)的权利要求2的化合物，其中：
R2选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋运涛，AJ布里奇，
申请(专利权)人：南京波尔泰药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32