吡唑基喹喔啉激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种吡唑基喹喔啉激酶抑制剂。具体而言，本发明专利技术涉及新的喹喔啉衍生的化合物、含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病中的用途，例如，癌症。

【技术实现步骤摘要】
吡唑基喹喔啉激酶抑制剂本申请是申请号为201180021785.5，申请日为2011年4月28日，专利技术名称为“吡唑基喹喔啉激酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及新的喹喔啉衍生的化合物、含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病中的用途，例如，癌症。
技术介绍
WO2006/092430、WO2008/003702、WO01/68047、WO2005/007099、WO2004/098494、WO2009/141386、WO2004/030635、WO2008/141065、WO2011/026579、WO2011/028947和WO00/42026，它们每个都公开了一系列杂环基衍生物。
技术实现思路
按照本专利技术的第一个方面，提供了式(I)的化合物：(I)包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中n代表等于0、1、2、3或4的整数；R1代表氢，C1-6烷基，C2-4烯基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，氰基C1-4烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基，被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；每个R1a独立地选自：氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基，氰基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；每个R2独立地选自羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，羟基卤代C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基C1-4烷基，其中每个C1-4烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基，羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷基，被-C(=O)-R13取代的C1-4烷基，被R13取代的C1-4烷氧基，被-C(=O)-R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被-NR7R8取代的C1-4烷基，被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷基，被-NR7R8取代的C1-4烷氧基，被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子相连接时，它们可以结合在一起，形成下式的原子团：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或-X-CH=N-；其中R17代表氢或氟，p代表1或2，X代表O或S；R3代表羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，被-NR10R11取代的C1-6烷氧基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的卤代C1-6烷基，任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的羟基C1-6烷基，羟基C2-6烯基，羟基C2-6炔基，羟基卤代C1-6烷基，氰基C1-6烷基，被羧基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代的C1-6烷基，被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基，被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基，被R9取代并且任选被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基，被羟基和R9取代的C1-6烷基，被R9取代的C2-6烯基，被R9取代的C2-6炔基，被-NR10R11取代的C1-6烷基，被-NR10R11取代的C2-6烯基，被-NR10R11取代的C2-6炔基，被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基，被一或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基，-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12，被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13，被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；R4和R5各自独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-卤代C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-S(=O)2-NR4R5取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基，被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基，R13或被R13取代的C1-6烷基；R6代表C3-8环烷基，C3-8环烯基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4至7元单环杂环基,任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：氰基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，羟基，羧基，羟基C1-6烷基，卤素，卤代C1-6烷基，羟基卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-O-C(=O)-，-NR14R15，-C(=O)-NR14R15，被-NR14R15取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR14R15取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(VI)的化合物：包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中n代表等于0、1、2、3或4的整数；R1代表氢，C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，氰基C1‑4烷基，C1‑6烷氧基C1‑6烷基，被‑NR4R5取代的C1‑6烷基，被‑C(=O)‑NR4R5取代的C1‑6烷基，‑S(=O)2‑C1‑6烷基，‑S(=O)2‑NR14R15，被‑S(=O)2‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基，R6，被R6取代的C1‑6烷基，被‑C(=O)‑R6取代的C1‑6烷基，被R6取代的羟基C1‑6烷基，被‑Si(CH3)3取代的C1‑6烷基；每个R1a独立地选自氢，C1‑4烷基，羟基C1‑4烷基，被氨基或单或二(C1‑4烷基)氨基取代的C1‑4烷基，和被一个或多个氟原子取代的C1‑4烷基；每个R2独立地选自：羟基，卤素，氰基，C1‑4烷基，C2‑4烯基，C1‑4烷氧基，羟基C1‑4烷基，羟基C1‑4烷氧基，卤代C1‑4烷基，卤代C1‑4烷氧基，羟基卤代C1‑4烷基，C1‑4烷氧基C1‑4烷基，R13，被R13取代的C1‑4烷氧基，‑C(=O)‑R13，被‑NR7R8取代的C1‑4烷基，被‑NR7R8取代的C1‑4烷氧基，‑NR7R8和‑C(=O)‑NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子相连接时，它们可以结合在一起，形成下式的原子团：‑O‑(C(R17)2)p‑O‑；其中R17代表氢，p代表1或2；R4和R5各自独立地代表氢，C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，其中每个C1‑6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1‑6烷氧基C1‑6烷基，‑S(=O)2‑C1‑6烷基，‑S(=O)2‑NR14R15，被‑S(=O)2‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基，或被R13取代的C1‑6烷基；R6代表C3‑8环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；所述C3‑8环烷基、苯基、4至7元单环杂环基任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：C1‑6烷基，羟基，羟基C1‑6烷基，卤素，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基‑O‑C(=O)‑，‑NR14R15，‑S(=O)2‑C1‑6烷基，‑S(=O)2‑NR14R15；R7和R8各自独立地代表氢或C1‑6烷基；R13代表C3‑8环烷基或含有至少一个杂原子的饱和4至6元单环杂环基，该杂原子选自N、O或S，其中所述C3‑8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基各自独立地选自C1‑6烷基，‑C(=O)‑C1‑6烷基，或‑NR14R15；R14和R15各自独立地代表氢，或任选被羟基取代的C1‑4烷基；或其可药用盐。...

【技术特征摘要】
2010.04.30 GB 1007286.6;2010.04.30 US 61/3298841.式(VI)的化合物：包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中n代表等于0、1、2、3或4的整数；R1代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氰基C1-4烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基；每个R1a独立地选自氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，被氨基或单或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；每个R2独立地选自：羟基，卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，羟基卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被-NR7R8取代的C1-4烷基，被-NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或当两个R2基团与相邻碳原子相连接时，它们可以结合在一起，形成下式的原子团：-O-(C(R17)2)p-O-；其中R17代表氢，p代表1或2；R4和R5各自独立地代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，其中每个C1-6烷基可以任选被一或两个羟基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，或被R13取代的C1-6烷基；R6代表C3-8环烷基，苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；所述C3-8环烷基、苯基、4至7元单环杂环基任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自：C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基-O-C(=O)-，-NR14R15，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15；R7和R8各自独立地代表氢或C1-6烷基；R13代表C3-8环烷基或含有至少一个杂原子的饱和4至6元单环杂环基，该杂原子选自N、O或S，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基任选被1、2或3个取代基取代，每个取代基各自独立地选自C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，或-NR14R15；R14和R15各自独立地代表氢，或任选被羟基取代的C1-4烷基；或其可药用盐。2.按照权利要求1的化合物，其中R1代表：氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，R6，被R6取代的C1-6烷基，被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基，被R6取代的羟基C1-6烷基，或被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基；其中每个R1a是氢。3.按照权利要求1的化合物，其中每个R1a是氢。4.按照权利要求1的化合物，其中R1代表C1-6烷基。5.按照权利要求1的化合物，其中R1代表CH3-或CD3-。6.按照权利要求1的化合物，其中R2独立地选自：卤素，氰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，R13，被R13取代的C1-4烷氧基，-C(=O)-R13，被-NR7R8取代的C1-4烷基，被-NR7R8取代的C1-4烷氧基，-NR7R8和-C(=O)-NR7R8。7.按照权利要求6的化合物，其中R2代表C1-4烷氧基。8.按照权利要求7的化合物，其中R2代表CH3O-或CD3O-。9.按照权利要求1的化合物，其中R1代表C1-6烷基，每个R1a是氢，n是等于2的整数，每个R2代表C1-4烷氧基。10.按照权利要求1的化合物，其中R1代表-CH3，每个R1a是氢，n代表等于2的整数，每个R2代表CH3O-。11.按照权利要求的1化合物，其中该化合物是。12.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是。13.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物是。14.按照权利要求1的化合物，其中该化合物选自和。15.包括其任何互变异构或立体化学异构形式的式(I)的化合物(I)或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗其中它的配体FGF19的表达经常升高的肝癌、用于治疗t(4;14)迁移性阳性多发性骨髓瘤、用于治疗具有FGFR3染色体易位的膀胱癌、用于治疗具有FGFR3点突变的膀胱癌、用于治疗具有FGFR2或FGFR3的功能获得性突变体的肿瘤、用于治疗恶性胶质瘤、用于治疗具有FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4的突变体的肿瘤、用于治疗食道癌、用于治疗头和颈癌、用于治疗尿路上皮癌、用于治疗子宫颈癌、用于治疗小细胞肺癌、用于治疗肺腺癌，其中n代表等于0、1、2、3或4的整数；R1代表氢，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氰基C1-4烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，被-NR4R5取代的C1-6烷基，被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基，-S(=O)2-C1-6烷基，-S(=O)2-NR14R15，被-S(=O)2-C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：G萨克斯蒂，CW默里，V伯迪尼，GE贝松格，CCF哈姆莱特，CN约翰逊，SJ伍德黑德，M里德，DC里斯，LA梅维莱克，PR安吉鲍德，EJE弗里尼，TCH戈瓦埃茨，JEE维尔茨，TPS佩雷拉，RAHJ吉利森，B夫罗布洛夫斯基，JFA拉克朗普，A帕帕尼科斯，OAG凯罗勒，ETJ帕基耶，INC皮拉特，PGA博内，WCJ埃姆布雷希茨，R阿卡里，L米尔波埃尔，
申请(专利权)人：阿斯特克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB