包含N-（3,5-二甲氧基苯基）-N’-（1-甲基乙基）-N-[3-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含N‑(3，5‑二甲氧基苯基)‑N′‑(1‑甲基乙基)‑N‑[3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)喹喔啉‑6‑基]乙烷‑1，2‑二胺或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药物组合物；制备所述组合物的方法和所述组合物在制备用于预防或治疗，特别是治疗疾病例如癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组合物本申请是申请日为2016年2月9日，申请号为201680021205.5(PCT/EP2016/052743)，专利技术名称为“包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N’-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的药物组合物；制备所述组合物的方法和所述组合物在制备用于预防或治疗，特别是治疗疾病例如癌症的药物中的用途。
技术介绍
N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺描述于WO2011/135376，其通过引用并入本文。N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺(本文的化合物A)的化学结构是：
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、甲醛清除剂和药学上可接受的载体的药物组合物。根据本专利技术的一个方面，提供甲醛清除剂，特别是葡甲胺，在药物组合物，特别是固体药物组合物，特别是胶囊剂或片剂中增加N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，特别是N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱的稳定性，特别是化学稳定性的用途。附图说明图1：固体状态下的甲醛应力试验的实验设定(N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺＝化合物A)。图2：在甲醛应力试验中，在包含各种浓度的葡甲胺的粉末共混物中N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺(化合物A)的降解：◆表示2％w/w的化合物A、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物；■表示2％w/w的化合物A、1％w/w的葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物；▲表示2％w/w的化合物A、9％w/w的葡甲胺、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的起始粉末共混物。化合物B是6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂具体实施方式已发现，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺对降解敏感，特别是当掺入固体药物组合物中时。特别是，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺易感而转化为环化产物6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂特别是当掺入固体药物组合物中时。6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂(本文的化合物B)的化学结构是：不受任何理论的约束，似乎N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的稳定性、特别是化学稳定性受到甲醛的作用而降低，和6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂通过N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺与甲醛反应而形成。来自各种来源，例如来自环境，来自包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组合物中存在的其它组分或赋形剂，来自含有包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺的药物组合物、特别是固体药物组合物的容器或包装的甲醛可与N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺接触。尽管已发现6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂显示FGFR抑制活性的事实，仍需要副产物的形成受到阻止、延迟、减慢或减少的药物组合物。已发现，N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺(特别是当掺入固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂中时)的稳定性、特别是化学稳定性，可通过添加一种或多种甲醛清除剂而增加。不受任何理论的约束，当掺入药物组合物、特别是固体药物组合物、例如胶囊剂或片剂中时，赋形剂和活性成分彼此紧密接触，和这可对N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺至6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂的转化程度和/或转化率具有影响。因此，本专利技术提供了包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性药物成分的药物组合物，其具有改进的稳定性或更长的贮存期限。本专利技术的组合物的贮存期限为至少12个月、至少18个月、至少24个月。甲醛清除剂是能够吸收甲醛的化合物。它们包括包含氮中心的化合物，所述氮中心可与甲醛反应，例如在甲醛清除剂和甲醛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物中的甲醛清除剂增加所述组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的化学稳定性的用途。/n

【技术特征摘要】
20150210 EP 15154554.8;20151008 EP 15188982.11.药物组合物中的甲醛清除剂增加所述组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物的化学稳定性的用途。


2.药物组合物中的甲醛清除剂阻止、延迟、减慢或减少所述组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂其药学上可接受的盐或其溶剂合物的用途。


3.权利要求1或2的用途，其中所述甲醛清除剂是葡甲胺。


4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述药物组合物是片剂或胶囊剂。


5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。


6.一种阻止、延迟、减慢或减少药物组合物中包含的N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接受的盐或其溶剂合物转化为6，8-二甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂其药学上可接受的盐或其溶剂合物的方法，包括添加甲醛清除剂至所述组合物。


7.权利要求6的方法，其中所述甲醛清除剂是葡甲胺。


8.权利要求6或7的方法，其中所述药物组合物是片剂或胶囊剂。


9.权利要求6-8中任一项的方法，其中所述组合物包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺碱。


10.一种药物组合物，其包含N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1，2-二胺、其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·F·D·布罗吉尼，
申请(专利权)人：阿斯特克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB