一种AR拮抗剂联合PARP抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途制造技术

一种式I化合物所示的AR拮抗剂或其可药用盐联合多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂(PARP抑制剂)在制备治疗前列腺癌的药物中的用途，该联合治疗方案展现较优的疾病控制率和客观响应率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种AR拮抗剂联合PARP抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途本申请要求申请日为2018年10月22日的中国专利申请CN201811227906.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本公开公开中涉及一种AR拮抗剂联合PARP抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。
技术介绍
前列腺癌是全球男性发病率排第2、死亡率排第6的恶性肿瘤。我国的前列腺癌发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。根据国家癌症中心的最新统计数据，2015年我国新发前列腺癌病例约为6.03万例，死亡病例约2.66万例，发病率和死亡率分别居男性恶性肿瘤的第7和10位。大城市的前列腺癌发病率更高，如2009年北京、上海和广州的前列腺癌发病率已分别达到19.30/10万、32.23/10万和17.57/10万，分别居所在城市男性恶性肿瘤发病率的第5、5和7位。随着人口老龄化和生活方式西方化，可以预见我国前列腺癌发病率在未来还将快速升高。前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，因此抑制雄激素作用的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段，且主要通过以下方式：(1)雄激素去除疗法(ADT，包括手术去势或药物去势)，抑制睾酮合成；(2)阻断雄激素与雄激素受体(AR)结合，即应用AR拮抗剂竞争性阻断雄激素与前列腺癌细胞胞浆内AR的结合。转移性前列腺癌在接受ADT治疗(伴或不伴第一代AR拮抗剂，如比卡鲁胺)约18～24个月后，往往进展成恶性程度更高的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。醋酸阿比特龙(睾酮合成关键酶CYP-17的新型抑制剂)是FDA批准的第一个治疗mCRPC的新型AR靶向药物，已广泛用于mCRPC的一线治疗或多西他赛化疗失败后的二线治疗。但是，阿比特龙治疗6～15个月后，患者将再次产生耐药，疾病继续进展，预后差。因此，目前临床上迫切需要一种针对既往阿比特龙和多西他赛治疗失败的mCRPC的新型治疗。作为一种新型高效AR拮抗剂，WO2014036897中咪唑类衍生物如式I已在动物和I/II期临床研究中显示出显著的抗CRPC作用，但是既往研究显示同类药恩扎鲁胺在既往阿比特龙治疗失败的mCRPC患者中疗效有限，PSA应答率仅约25％。因此，联合其他靶点药物可能是新型AR拮抗剂治疗既往阿比特龙和多西他赛治疗失败的mCRPC的一个重要研发方向，除此外，在包括激素敏感性前列腺癌在内的其他前列腺癌中，新型高效AR拮抗剂联合其他靶点药物也很有可能获得较AR拮抗剂单药更好的疗效，PARP是近年来前列腺癌研究领域的热门治疗靶点。通过协同致死机制，PARP抑制剂已被证明对DNA同源重组修复(HRR)缺陷的肿瘤中具有显著抗肿瘤作用，而既往研究发现～20％的mCRPC患者存在可导致HRR缺陷的基因突变(如BRCA1/2和ATM基因)。2015年底，PARP抑制剂奥拉帕尼的TOPARPII期研究率先证明了PARP抑制剂对HRR缺陷mCRPC的显著疗效，肿瘤应答率达到了88％，奥拉帕尼也因此获得的FDA的突破性疗法认定。因此不断拓展PARP抑制剂的使用方式及适应症范围对于PARP抑制剂的研发及应用具有良好的推动作用。WO2012019427公开了PARP抑制剂式II化合物，在其Ⅰ期研究中观察到的≥3级AE主要为乏力、食欲减退，血液学毒性较轻，同类药如奥拉帕尼常见的重度血红蛋白降低、血小板计数降低、嗜中性粒细胞计数降低等血液学毒性在单药Ⅰ期研究中发生率并不高。单药口服总体安全耐受性良好，联合使用一种以上靶点各异又相互关联的抗肿瘤药物，充分发挥各组分优势，既能提高单药的抗肿瘤活性又可降低药物毒性，是一种被普遍接受的抗肿瘤疗法。LiL等人(SciSignal10,2017)报道了恩扎鲁胺能有效抑制这些基因在AR阳性CRPC细胞中的表达，从而诱导出HRR缺陷表型(BRCAness)，并与奥拉帕尼协同抑制肿瘤细胞的体外增殖和小鼠移植瘤生长；与此一致，AsimM等人报道了比卡鲁胺或恩扎鲁胺联合奥拉帕尼则在体外或体内显示出抗前列腺癌疗效的协同作用(NatCommun8:374,2017)；一项在既往多西他赛化疗后mCRPC患者中进行的II期研究(LancetOncol,2018)显示，安慰剂联合阿比特龙单药组(N＝71)的中位rPFS为8.2月，而奥拉帕尼联合阿比特龙组(N＝71)的中位rPFS达到13.8月(HR＝0.65，95％CI0.44-0.97，P＝0.034)。
技术实现思路
本公开中提供一种AR拮抗剂联合多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途，其中，AR拮抗剂为结构如式I所示的化合物或其可药用盐，在一些实施方案中，所述PARP抑制剂选自奥拉帕尼、Talazoparib、Veliparib、Rucaparib、CEP-8983或BGB-290。在另一些实施方案中，所述PARP抑制剂为结构如式II所示化合物或其可药用的盐，本公开所述联合具有协同药效作用。在一些实施方案中，所述式I化合物或其可药用盐联合多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂可减少药物不良反应。在一些实施方案中，所述的药物不良反应选自由I化合物或其可药用盐引起或由多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂引起的。本公开中所述的用途，其中，所述式I所示的化合物或其可药用盐给药剂量为1-1000mg，可以为1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg或两数值之间任意数值。然而，其它剂量可以是有用的。本公开中疗法的进展易于通过常规的技术和测定法来检测。在一些实施方案中，本公开中所述式I化合物或其可药用盐的施药的频率会随疾病的类型和严重性而变化，如一日一次、一日两次、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其可药用盐联合多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181022 CN 2018112279061式I化合物或其可药用盐联合多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的用途，





权利要求1所述的用途，其中，所述多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂选自奥拉帕尼、Talazoparib、Veliparib、Rucaparib、CEP-8983和BGB-290中的一种或多种。


权利要求1所述的用途，其中，所述多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂为式II化合物或其可药用盐，





权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述联合具有协同药效作用。


权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述前列腺癌患者曾接受过前列腺癌治疗，所述前列腺癌治疗方案优选自多西他赛和阿帕替尼治疗方案中的一种或多种。


权利要求5所述的用途，其中，所述前列腺癌患者为治疗失败的。


权利要求1-6任一项所述的用途，其中，所述多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂的给药剂量为1～400mg，优选80mg、100mg、120mg、160mg、200mg或300mg。


权利要求7所述的用途，其中，所述多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂的给药频率为一日两次，给药间隔12小时。


权利要求1-8任一项所述的用途，其中，所述式I化合物或其可药用盐的给药剂量为1～500mg，优选为150～300mg。


权利要求9所述的用途，其中所述式I化合物或其可药用盐的给药频率为一日一次。

【专利技术属性】
技术研发人员：金春雷，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32