磷酸双依达拉奉酯类化合物、及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种磷酸双依达拉奉酯类化合物、异构体或其药学上可接受的盐，为依达拉奉的一种前药化合物，在血浆中能迅速转化为原药依达拉奉。与原药依达拉奉相比，本发明专利技术提供的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，具有更好的溶解性、药物稳定性和毒副作用，提高了生物利用度，增强了药效，可以应用于脑保护剂有关药物方面。保护剂有关药物方面。保护剂有关药物方面。

【技术实现步骤摘要】
磷酸双依达拉奉酯类化合物、及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种磷酸双依达拉奉酯类化合物、及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]依达拉奉，商品名必存，是近年来上市的一种脑保护剂，具有较强的自由基清除作用，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。依达拉奉在体内以依达拉奉阴离子的形态存在，与脑缺血再灌注时缺血灶内产生的轻自由基等自由基发生反应。此间，依达拉奉将带有的电子提供给自由基一侧而达到清除自由基并使其无害的目的。临床中不仅针对脑血管障碍，各种各样原因引起的急性脑损伤均可以用它来治疗。
[0003]但目前依达拉奉仅有静脉滴注用水针剂，且在该制剂中采用丙二醇溶解依达拉奉，再添加各种稳定剂和抗氧剂制得。该制剂中大量使用具有溶血作用的有机溶剂，加上该药的稳定性较差，使用时需临时配制并在半小时内滴注完全。本领域仍需要开发溶解度更好、稳定性更优、药代动力学性质更佳的依达拉奉衍生物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种磷酸双依达拉奉酯类化合物、异构体或其药学上可接受的盐。
[0005]本专利技术的另一个目的是提供上述磷酸双依达拉奉酯类化合物、异构体的制备方法。
[0006]本专利技术的第三个目的是提供上述化合物其药学上可接受的金属盐的制备方法。
[0007]本专利技术的第四个目的是提供上述化合物其药学上可接受的有机胺盐的制备方法。
>[0008]本专利技术的第五个目的是提供一种药物组合物，它以磷酸双依达拉奉酯类化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。
[0009]本专利技术的第六个目的是提供上述磷酸双依达拉奉酯类化合物、异构体或其药学上可接受的盐在制备与脑保护剂有关药物方面的应用。
[0010]本专利技术的技术方案如下：
[0011]式I所示的化合物、异构体、药学上可接受的盐，
[0012][0013]其中，
[0014]X1代表O或S；
[0015]R1代表氢、C1‑
C6烷基、取代C1‑
C6烷基、环丙基、环己基、取代环己基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基，所述的取代C1‑
C6烷基、取代环己基、取代苯基或取代苄基可任意地由下述取代基单取代或多取代：C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、氰基或硝基；
[0016]药学上可接受的盐为金属盐或有机胺盐，所述金属盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铝盐；所述有机胺盐为甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、乙胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、哌嗪盐、二苄基乙二胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、四甲基季胺盐、四乙基季胺盐、胆碱盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。
[0017]本专利技术提供的磷酸双依达拉奉酯类化合物、异构体或其药学上可接受的盐，为依达拉奉的一种前药，其目的主要在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化。经过化学结构修饰后得到的磷酸双依达拉奉酯类化合物，在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效。
[0018]在一种优选方案中，R1代表氢、C1‑
C4烷基、取代C1‑
C4烷基、环己基、取代环己基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基，所述的取代C1‑
C4烷基、取代环己基、取代苯基或取代苄基可任意地由下述取代基单取代或多取代：甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
[0019]在一种更优选方案中，R1代表氢、乙基、丁基、环己基、苯基或苄基。
[0020]本专利技术提及的药学上可接受的盐为金属盐，可以为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
[0021]进一步地，药学上可接受的盐为有机胺盐，可以为乙胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、哌嗪盐、二苄基乙二胺盐、葡甲胺盐、胆碱盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。
[0022]对于本专利技术而言，X1代表O或S，R1代表氢时，式I所示的化合物药学上可接受的金属盐的结构式如下：
[0023][0024]其中，M代表锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子或铝离子。由于M代表的金属其化合价有正1价、正2价和正3价，式II所示的化合物并不能准确的表达金属盐的具体结构，根据化合价的不同，其具体通式可以分为以下几种：
[0025][0026]对于本专利技术而言，X1代表O或S，R1代表氢时，式I所示的化合物药学上可接受的有机
胺盐的结构式如下：
[0027][0028]其中，B代表甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季胺、四乙基季胺、胆碱、赖氨酸或精氨酸。由于B代表的有机胺中N原子的个数不同，式III所示的化合物并不能准确的表达有机胺盐的具体结构，其具体通式可以分为以下几种：
[0029][0030]在一种优选方案中，本专利技术提及的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐选自：
[0031][0032][0033]本专利技术公开了一种通式I所示化合物、异构体的制备方法，当X1代表O或S，R1代表氢时，通式I所示化合物的制备方法包括以下步骤：
[0034][0035]当X1代表O，R1代表氢时，通式I所示化合物的制备方法包括以下详细的步骤：
[0036][0037](1)将有机碱缚酸剂加入溶剂中，待混合均匀后滴入三氯氧磷；
[0038](2)将依达拉奉加入步骤(1)制成的混合液中进行化学反应，制备磷酸双依达拉奉酯，即上述式I所示化合物，化合物1。
[0039]其中，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或几种，优选二氯甲烷。
[0040]有机碱缚酸剂，可以但不局限于三乙胺、吡啶、N
‑
甲基吗啉，优选为三乙胺。
[0041]当X1代表S，R1代表氢时，通式I所示化合物的制备方法包括以下详细的步骤：
[0042][0043](1)将磷酸双依达拉奉酯溶于溶剂中；
[0044](2)步骤(1)制成的混合液中加入硫磺和有机碱缚酸剂，搅拌反应后，制备硫代磷酸双依达拉奉酯，即式I所示化合物，化合物2。
[0045]其中，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或几种，优选二氯甲烷。
[0046]有机碱缚酸剂，可以但不局限于三乙胺、吡啶、N
‑
甲基吗啉，优选为三乙胺。
[0047]当X1代表O，R1不代表氢时，通式I所示化合物、异构体的制备方法包括以下步骤：
[0048][0049]其中，X2代表氯、溴或羟基。
[0050]在一种优选方案中，当X1代表O，R1不代表氢时，通式I所示化合物、异构体的制备方法包括以下详细的步骤：
[0051](1)将有机碱缚酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、异构体、药学上可接受的盐，其中，X1代表O或S；R1代表氢、C1‑
C6烷基、取代C1‑
C6烷基、环丙基、环己基、取代环己基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基，所述的取代C1‑
C6烷基、取代环己基、取代苯基或取代苄基可任意地由下述取代基单取代或多取代：C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、氰基或硝基；药学上可接受的盐为金属盐或有机胺盐，所述金属盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铝盐；所述有机胺盐为甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、乙胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、哌嗪盐、二苄基乙二胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、四甲基季胺盐、四乙基季胺盐、胆碱盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、异构体、药学上可接受的盐，其中，R1代表氢、C1‑
C4烷基、取代C1‑
C4烷基、环己基、取代环己基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基，所述的取代C1‑
C4烷基、取代环己基、取代苯基或取代苄基可任意地由下述取代基单取代或多取代：甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选地，R1代表氢、乙基、丁基、环己基、苯基或苄基。3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、异构体、药学上可接受的盐，其中，所述金属盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐；所述有机胺盐为乙胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、哌嗪盐、二苄基乙二胺盐、葡甲胺盐、胆碱盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。4.根据权利要求1、2、或3所述的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，其中，式I所示的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，宗玺，金晓婷，于文渊，
申请(专利权)人：苏州东南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：