Crisaborole前药及其制备方法与用途技术

本发明专利技术通过对Crisaborole活性位点进行修饰获得了一系列通式I所示的Crisaborole前药：

【技术实现步骤摘要】
Crisaborole前药及其制备方法与用途
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种Crisaborole的前药及其制备方法和用途。
技术介绍
前药，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，其目的主要在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化等。前药是一种很有用的药物设计方法，经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。目前，临床上前药已经广泛运用于各类疾病的治疗，并且还有很大的发展空间。总之，前药策略已经成为药物设计和给药方法中不可或缺的一部分。磷酸二酯酶(PDEs)是一类多基因大家族酶，包括11型，可以通过水解细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷调节细胞内的多种信号传递和生理活动。研究表明，PDEs参与了炎症、抑郁、哮喘等多种病理过程的发生发展，是新药研究的热门靶点。PDE4是PDEs家族中的一个亚型，主要分布在各种炎症细胞内，对细胞内cAMP浓度及其下游信号传导具有重要的调控作用。针对PDE4抑制剂研究多集中于过敏性皮炎、哮喘、关节炎、COPD、中枢神经系统相关疾病以及自身免疫性疾病等方面。但是目前临床上的一些PDE4抑制剂大多具有一定程度的副作用，如恶心、呕吐等胃肠道反应，甚至抑郁。Crisaborole作为新型PDE-4抑制剂，是首个被FDA批准用于治疗过敏性皮炎的药物，使用8d后即能改善疾病严重程度，减轻过敏性皮炎症状和体征，迅速且持久改善瘙痒症状，适用于在2岁和以上患者轻度至中度特应性皮炎的外用治疗。然而，Crisaborole的用药次数、作用时间、治疗效果仍有进一步提升的空间，利用前药手段，对Crisaborole的结构进行修饰，以期提高前药化合物的透皮性能、增加吸收、从而提升治疗效果。
技术实现思路
本专利技术通过对Crisaborole活性位点进行修饰获得了一系列Crisaborole前药，能够提高Crisaborole的生物利用度，是一类新型的具有PDE-4抑制活性的化合物。本专利技术具体技术方案如下：一种通式I所示化合物：其中R选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)(CH2)nPhRb或-P(＝O)(ORc)(ORd)，Ra选自C1-C18烷基，C1-C18卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C18烷基；Rb选自H，C1-C18烷基，C1-C18卤代烷基或卤素，n为0-6的整数；Rc、Rd相同或不同，选自H，C1-C18的饱和或不饱和的链烃基，C3-C18的饱和或不饱和的环烃基，取代或非取代的芳基或杂芳基，环上的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C18烷基或者C1-C18烷氧基，所述芳环或杂芳环选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或咪唑基。优选的，Ra选自C1-C10烷基，C1-C10卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C10烷基；Rb选自H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或卤素，n为0、1或2；Rc、Rd相同或不同，选自H，C1-C6的饱和或不饱和的链烃基，C3-C6的饱和或不饱和的环烃基，取代或非取代的芳基或杂芳基，环上的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基，所述芳环或杂芳环选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或咪唑基。进一步优选的，Ra选自甲基、乙基、丙基、异丙基、C8H17、C1-C6卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C6烷基；Rb选自H，甲基、乙基、丙基、异丙基，C1-C6卤代烷基或卤素，n为0、1或2；Rc、Rd相同或不同，选自H，甲基、乙基、丙基或异丙基。本专利技术另一目的在于提供通式I所示化合物的异构体或药学上可以接受的盐或溶剂合物。本专利技术另一方面提供一种药物组合物，含有本专利技术所述的式I化合物、异构体或药学上可以接受的盐或溶剂合物。进一步的，还可以含有药学上可接受的载体。本专利技术另一方面提供式I化合物的制备方法，将式1化合物和式2化合物在无溶剂或有机溶剂中在室温或加热条件下经缩合脱水反应制得式I化合物。其中R选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)(CH2)nPhRb或-P(＝O)(ORc)(ORd)，Ra选自C1-C18烷基，C1-C18卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C18烷基；Rb选自H，C1-C18烷基，C1-C18卤代烷基或卤素，n为0-6的整数；Rc、Rd相同或不同，选自H，C1-C18的饱和或不饱和的链烃基，C3-C18的饱和或不饱和的环烃基，取代或非取代的芳基或杂芳基，环上的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C18烷基或者C1-C18烷氧基，所述芳环或杂芳环选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或咪唑基。优选的，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯中的一种或几种，包含并不仅限于上述溶剂。其中反应温度为0℃～200℃。上述具体反应条件可参见实施例。本专利技术另一方面提供本专利技术所述式I化合物、异构体、药学上可以接受的盐或溶剂合物在制备预防和/或治疗磷酸二酯酶4介导的疾病的药物中的用途。所述药物为磷酸二酯酶4抑制剂。所述磷酸二酯酶4介导的疾病为炎症、中枢神经系统疾病或自身免疫性疾病，如皮肤炎症(湿疹、特应性皮炎)、鼻炎、肺部炎症(哮喘、慢性阻塞性肺疾病)、急性肺损伤、败血症、帕金森病、抑郁症、焦虑症、大肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、多发性硬化症、炎性疼痛、骨质疏松、肾脏疾病、同种异体移植排斥反应、红斑狼疮、银屑病、关节炎、白血病、艾滋病、高血压、糖尿病、勃起功能障碍、肺缺血再灌注损伤等。有益效果：本专利技术设计得到的Crisaborole前药化合物在血浆中能迅速转化为原药Crisaborole，与原药相比，具有更好的溶解性，更高的生物利用度，增强了药效。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述。这些实施例仅是处于解释说明的目的，而不是限制本专利技术的范围和实质。1H-NMR用WNMR-I-400/500MHz型仪测定，MS用Agilent1100LC/MS仪测定，所用试剂二氯甲烷、乙腈等均购于安耐吉化学试剂公司。氘代DMSO均购于百灵威化学试剂公司。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按照标准方法干燥处理获得；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)是由青岛海洋化工生产，薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。实施例1式I-1化合物的合成于反应瓶中加入式2-1化合物264mg，N,N’-羰基二咪唑(CDI)386mg，THF8mL，60℃下搅拌反应1h后，向反应瓶中加入式1化合物876mg的THF(8mL)溶液，继续反应2h，TLC监测反应，反应完毕。将反应液降温至室温，加入硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示化合物，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示化合物，其特征在于：



其中R选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)(CH2)nPhRb或-P(＝O)(ORc)(ORd)，
Ra选自C1-C18烷基，C1-C18卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C18烷基；
Rb选自H，C1-C18烷基，C1-C18卤代烷基或卤素，n为0-6的整数；
Rc、Rd相同或不同，选自H，C1-C18的饱和或不饱和的链烃基，C3-C18的饱和或不饱和的环烃基，取代或非取代的芳基或杂芳基，环上的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C18烷基或者C1-C18烷氧基，所述芳环或杂芳环选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或咪唑基。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)(CH2)nPhRb或-P(＝O)(ORc)(ORd)，
Ra选自C1-C10烷基，C1-C10卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C10烷基；
Rb选自H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或卤素，n为0、1或2；
Rc、Rd相同或不同，选自H，C1-C6的饱和或不饱和的链烃基，C3-C6的饱和或不饱和的环烃基，取代或非取代的芳基或杂芳基，环上的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基，所述芳环或杂芳环选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或咪唑基。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORa，-C(＝O)(CH2)nPhRb或-P(＝O)(ORc)(ORd)，
Ra选自甲基、乙基、丙基、异丙基、C8H17、C1-C6卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C6烷基；
Rb选自H，甲基、乙基、丙基、异丙基，C1-C6卤代烷基或卤素，n为0、1或2；

【专利技术属性】
技术研发人员：宗玺，吉民，胡海燕，
申请(专利权)人：苏州东南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32