一种劳拉替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种劳拉替尼的制备方法。具体地，本发明专利技术提供一种劳拉替尼的制备方法。所述的方法通过利用式Ⅶ化合物1‑甲基‑3‑((甲基‑叔丁氧羰基‑氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑4‑溴‑5‑腈和式Ⅵ化合物2‑(叔丁氧羰基‑氨基)‑3‑羟基‑5‑溴吡啶作为原料，经过偶联反应、Williamson反应、水解反应、酸解反应、缩合反应，制备得到劳拉替尼的方法。本发明专利技术所述的劳拉替尼制备方法具有合成路线短、操作简便、反应条件温和、收率高等优势，适合劳拉替尼的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种劳拉替尼的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种劳拉替尼的制备方法。
技术介绍
劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。然而，现有技术中劳拉替尼的合成方法存在很多缺点，如合成路线长，成本高，耗时长，收率低等，导致劳拉替尼合成效率降低，不利于工业化生产，从而限制了劳拉替尼的应用。因此，本领域需要开发一种简单、高效的劳拉替尼合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种合成路线短、操作简便、反应条件温和、收率高、且适合工业化生产的劳拉替尼的制备方法。本专利技术提供一种劳拉替尼的制备方法，所述方法包括步骤：(1)在第一溶剂中，在第一碱性试剂下，式VI化合物与式VII化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，得到式V化合物；(2)在第二溶剂中，第二碱性试剂下，式V化合物与式IV化合物发生Williamson反应，得到式III化合物；(3)式III化合物依次经水解反应和酸解反应，得到式II化合物；(4)式II化合物经缩合反应，得到式I化合物；在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述式VI化合物与式VII化合物的摩尔比为0.5-1.5:0.5-1.5，较佳地0.8-1.2:0.8-1.2，更佳地0.9-1.1:0.9-1.1。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的式VI化合物与所述第一碱性试剂的摩尔比为1：0.5-10，较佳地1：0.8-8，更佳地1：1-5，更佳地1:1.5-3.5，最佳地1:2-3。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的式VII化合物与所述第一碱性试剂的摩尔比为1：0.5-10，较佳地1：0.8-8，更佳地1：1-5，更佳地1:1.5-3.5，最佳地1:2-3。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的第一碱性试剂与所述钯催化剂的摩尔比为200-1000:1，较佳地400-800:1，较佳地500-700:1，更佳地550-650:1，最佳地580-650:1。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的钯催化剂选自下组：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、醋酸钯，或其组合。在另一优选例中，所述的钯催化剂为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，第一溶剂选自下组：1,4-二氧六环、甲苯、水、四氢呋喃，或其组合。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述第一溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂。在另一优选例中，所述的1,4-二氧六环与水的体积比1-10:1，较佳地1-8:1，更佳地2-6:1，最佳地3-5:1。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述第一溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂，所述的水与所述的第一碱性试剂的摩尔比为2-10:0.1-0.5，较佳地3-8:0.1-0.4，更佳地4.5-6.5:0.2-0.3。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述第一溶剂为1,4-二氧六环和水的混合溶剂，所述的水与所述的第一碱性试剂的重量比1-6:1，较佳地1-5:1，较佳地2-4:1，最佳地2.5-3.2:1。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的第一碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的第一碱性试剂为碳酸钾。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的偶联反应在氮气保护下进行。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述反应的温度为50-90℃，较佳地60-80℃，更佳地65～75℃。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述反应的时间为2-24h，较佳地2-12h，更佳地2-8h，更佳地2-6h，更佳地2-5h，最佳地2-4h。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的偶联反应生成的反应液经过滤，滤液浓缩，减压浓缩滤液，加乙酸乙酯萃取，水洗乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层浓缩至干，得到式Ⅴ化合物。在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，得到式Ⅴ化合物的摩尔收率≥60％，较佳地≥70％，更佳地≥80％，更佳地≥90％，更佳地≥95％，更佳地≥99％，最佳地95-99％。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述式V化合物与所述的式IV化合物的摩尔比为1:1-5，较佳地1:1-3，更佳地1:1-2，更佳地1:1-1.5，更佳地1:1-1.3，更佳地1:1-1.2，最佳地1:1.05-1.10。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的式V化合物与所述第二碱性试剂的摩尔比为1:0.2-15，较佳地1:0.5-15，更佳地1:0.5-10，更佳地1:1-5，最佳地1:1-3。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的式IV化合物与所述第二碱性试剂的摩尔比为1:0.2-15，较佳地1:0.5-15，更佳地1:0.5-10，更佳地1:1-5，最佳地1:1-3。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述第二溶剂与所述第二碱性试剂的摩尔比为10-150：1，较佳地10-100：1，更佳地20-90:1，更佳地40-80:1，更佳地50-70：1，最佳地55-65:1。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的第二碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吗啡啉、三乙胺、吡啶，或其组合。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的第二碱性试剂为碳酸钾。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述第二溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，或其组合。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述第二溶剂为丙酮。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述反应的温度为0-80℃，较佳的0-70℃,更佳地20-70℃，更佳地40-70℃，更佳地45-65℃，更佳地50-60℃，最佳地55-60℃。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述反应的时间为6-36h，较佳的12-36h,更佳地15-30h，更佳地18-30h，更佳地18-25h，最佳地18-20h。在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的Williamson反应后生成的反应液经过滤，滤液浓缩(优选为浓缩至干)，加正己烷和乙酸乙酯，过滤，得到式III化合物。在另一优选例中，所述正己烷与所述乙酸乙酯的体积比为1-10:1，较佳地1-8:1，更佳地2-6：1，最佳地3-5:1。在另一优选例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种劳拉替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：/n(1)在第一溶剂中，在第一碱性试剂下，式VI化合物与式VII化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，得到式V化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种劳拉替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在第一碱性试剂下，式VI化合物与式VII化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，得到式V化合物；



(2)在第二溶剂中，第二碱性试剂下，式V化合物与式IV化合物发生Williamson反应，得到式III化合物；



(3)式III化合物依次经水解反应和酸解反应，得到式II化合物；



(4)式II化合物经缩合反应，得到式I化合物；





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的第一碱性试剂与所述钯催化剂的摩尔比为200-1000:1，较佳地400-800:1，较佳地500-700:1，更佳地550-650:1，最佳地580-650:1。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的钯催化剂选自下组：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、醋酸钯，或其组合。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，第一溶剂选自下组：1,4-二氧六环、甲苯、水、四氢呋喃，或其组合。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李函璞，李勇刚，王卓，殷保胜，
申请(专利权)人：上海天慈国际药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31