肺癌靶向药达克替尼的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种肺癌靶向药达克替尼的制备方法。具体的，本发明专利技术以3-氨基-4-甲氧基苯甲腈为原料与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯进行缩合反应得到式Ⅲ，使式Ⅲ化合物经硝化得到式Ⅳ，式Ⅳ经氰基水解反应得到式

【技术实现步骤摘要】
肺癌靶向药达克替尼的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种肺癌靶向药达克替尼的制备方法。

技术介绍

[0002]达克替尼是美国制药巨头辉瑞公司研发的第二代基因突变肺癌靶向药物及EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制剂)，美国FDA批准上市的一种可单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。其化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，结构如下所示：
[0003][0004]原研专利US2005250761A1报道的达克替尼合成方法如下，
[0005][0006]其合成路线步骤复杂，反应条件较为苛刻，总收率也较低，不适合产业化的要求。
[0007]综上所述，本领域迫切需要开发一种步骤较短、操作简单、总收率较高，具有可工业化的达克替尼的新制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的就是提供一种步骤较短、操作简单、总收率较高，具有可工业化的达克替尼的新制备方法。
[0009]在本专利技术的第一方面，提供了一种达克替尼的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
[0010](1)
[0011][0012]使式I化合物(3-氨基-4-甲氧基苯甲腈)与式II化合物(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯)进行缩合反应，从而得到式Ⅲ化合物；
[0013](2)
[0014][0015]在硝化试剂的存在下，使步骤(1)得到的式Ⅲ化合物进行硝化反应，从而得到式Ⅳ化合物；
[0016](3)
[0017][0018]使步骤(2)得到的式Ⅳ化合物进行氰基水解反应，从而得到式V化合物；
[0019](4)
[0020][0021]使步骤(3)得到的式V化合物进行还原反应，从而得到式
Ⅵ
化合物；
[0022](5)
[0023][0024]使步骤(4)得到的式
Ⅵ
化合物与甲酰胺进行缩合成环反应，从而得到式VII化合物；
[0025](6)
[0026][0027]使步骤(5)得到的是VII化合物进行氯化反应，从而得到式
Ⅷ
化合物；
[0028]和
[0029](7)
[0030][0031]使步骤(6)得到的式
Ⅷ
化合物与式IX化合物(3-氯-4-氟苯胺)进行偶联反应，从而得到如式X所示的达克替尼。
[0032]在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合反应在第一惰性溶剂中进行。
[0033]在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合反应在第一缚酸剂的存在下进行。
[0034]在另一优选例中，步骤(1)中，所述的第一缚酸剂选自下组：三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，或其组合；较佳地，所述的第一缚酸剂为三乙胺。
[0035]在另一优选例中，步骤(1)中，式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:(0.5～5)；较佳地，为1:(1～2)；更佳地，为1:(1～1.5)。
[0036]在另一优选例中，步骤(1)中，式I化合物与第一缚酸剂的摩尔比为1:(1～5)；较佳地，为1:(1.5～3)；更佳地，为1:(1.5～2)。
[0037]在另一优选例中，所述的第一惰性溶剂选自下组：DCM、氯仿、四氢呋喃、甲苯，或其组合。
[0038]在另一优选例中，步骤(1)中，第一惰性溶剂与式I化合物的体积质量(mL/g)比为(2～20):1；较佳地，为(2～10):1；更佳地，为(3～10):1。
[0039]在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合反应的反应温度为0～50℃；较佳地，10～40℃；更佳地，15～30℃。
[0040]在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合反应在室温下进行。
[0041]在另一优选例中，步骤(1)中，所述的缩合反应的反应时间为0.1～20小时；较佳
地，0.5～10小时；更佳地，1～5小时；最佳地，2～4小时。
[0042]在另一优选例中，步骤(1)还包括用于分离和/或提纯式III化合物的后处理步骤。
[0043]在另一优选例中，步骤(2)中，所述的硝化试剂是硝化用的混酸；较佳地，所述硝化试剂是由硝酸和另外的酸组成的混酸，且所述另外的酸为选自下组的酸：醋酸、浓硫酸，或其组合。
[0044]在另一优选例中，步骤(2)中，所述的硝酸是浓硝酸或发烟硝酸。
[0045]在另一优选例中，步骤(2)中，浓硝酸和所述另外的酸的体积比为1:(8～12)；较佳地，为1:(10
±
1)。
[0046]在另一优选例中，步骤(2)中，所述的硝化试剂是由浓硝酸和浓硫酸组成的混酸。
[0047]在另一优选例中，步骤(2)中，浓硝酸和浓硫酸的体积比为1:(8～12)；较佳地，为1:(10
±
1)。
[0048]在另一优选例中，步骤(2)中，式Ⅲ化合物与浓硝酸的摩尔比为1:(1.5-3)；较佳地，为1:(2-2.5)；更佳地，为1:(2.1-2.3)。
[0049]在另一优选例中，步骤(2)中，所述的硝化反应的反应温度为20～30℃；较佳地，25
±
3℃；更佳地，25
±
1℃。
[0050]在另一优选例中，步骤(2)中，所述的缩合反应在室温下进行。
[0051]在另一优选例中，步骤(2)中，所述的缩合反应的反应时间为0.1～5小时；较佳地，0.5～2小时。
[0052]在另一优选例中，步骤(2)还包括用于分离和/或提纯式IV化合物的后处理步骤。
[0053]在另一优选例中，步骤(3)中，所述的氰基水解反应在第三溶剂中进行。
[0054]在另一优选例中，步骤(3)中，所述的第三溶剂选自下组：DMSO、DMF、乙腈、水，或其组合。
[0055]在另一优选例中，步骤(3)中，所述的氰基水解反应在过氧化氢和碳酸盐，或浓硫酸的存在下进行。
[0056]在另一优选例中，步骤(3)中，所述的氰基水解反应在过氧化氢和碳酸盐存在下进行。
[0057]在另一优选例中，所述的碳酸盐选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合。
[0058]在另一优选例中，步骤(3)中，式Ⅳ化合物与过氧化氢的摩尔比为1:(1～3)；较佳地，为1:(1～2)；更佳地，为1:(1～1.2)。
[0059]在另一优选例中，步骤(3)中，过氧化氢与碳酸盐的摩尔比为(1～5):1；较佳地，为(2～4):1；更佳地，为(3～4):1。
[0060]在另一优选例中，步骤(3)中，第三溶剂与式Ⅳ化合物的体积质量(mL/g)比为(2～20):1；较佳地，为(2～10):1；更佳地，为(3～10):1。
[0061]在另一优选例中，步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达克替尼的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：(1)使式I化合物(3-氨基-4-甲氧基苯甲腈)与式II化合物(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯)进行缩合反应，从而得到式Ⅲ化合物；(2)在硝化试剂的存在下，使步骤(1)得到的式Ⅲ化合物进行硝化反应，从而得到式Ⅳ化合物；(3)使步骤(2)得到的式Ⅳ化合物进行氰基水解反应，从而得到式V化合物；(4)使步骤(3)得到的式V化合物进行还原反应，从而得到式
Ⅵ
化合物；(5)使步骤(4)得到的式
Ⅵ
化合物与甲酰胺进行缩合成环反应，从而得到式VII化合物；(6)
使步骤(5)得到的是VII化合物进行氯化反应，从而得到式
Ⅷ
化合物；和(7)使步骤(6)得到的式
Ⅷ
化合物与式IX化合物(3-氯-4-氟苯胺)进行偶联反应，从而得到如式X所示的达克替尼。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的氰基水解反应在过氧化氢和碳酸盐存在下进行。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的还原反应在选自下组的还原剂或还原体系的存在下进行：连二亚硫酸钠、铁粉和氯化铵、硫代硫酸钠，或其组合。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有选自下组的一个或多个特征：(a)所述的缩合反应在第一缚酸剂的存在下进行；(b)所述的第一缚酸剂选自下组：三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，或其组合；较佳地，所述的第一缚酸剂为三乙胺；(c)式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:(0.5～5)；较佳地，为1:(1～2)；更佳地，为1:(1～1.5)；(d)式I化合物与第一缚酸剂的摩尔比为1:(1～5)；较佳地，为1:(1.5～3)；更佳地，为1:(1.5～2)；(e)所述的缩合反应的反应温度为0～50℃；和/或(f)所述的缩合反应的反应时间为0.1～20小时。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具有选自下组的一个或多个特征：(a)所述的硝化试剂是硝化用的混酸；较佳地，所述硝化试剂是由硝酸和另外的酸组成的混酸，且所述另外的酸为选自下组的酸：醋酸、浓硫酸，或其组合；(b)式Ⅲ化合物与浓硝酸的摩尔比为1:(1.5-3)；较佳地，为1:(2-2.5)；更佳地，为1:(2.1-2.3)；(c)所述的硝化反应的反应温度为20～30℃；较佳地，25
±
3℃；和/或(d)所述的缩合反应的反应时间为0.1～5小时。6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：李函璞，李勇刚，丁正杰，
申请(专利权)人：上海天慈国际药业有限公司，
类型：发明
国别省市：