一种拉司米地坦的制备方法技术

发明专利技术提供了一种拉司米地坦的制备方法。具体地，本发明专利技术以2-溴-6氨基吡啶为原料与2，4，6-三氟苯甲酰氯进行缩合反应，后与1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯反应制得拉司米地坦。本发明专利技术的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种拉司米地坦的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种拉司米地坦的制备方法。

技术介绍

[0002]美国FDA批准上市的拉司米地坦(Lasmiditan)琥珀酸盐是礼来公司研发的一种5-羟色胺(5-HT)1F受体激动剂药物,用于治疗偏头痛，它能够与5-HT1F受体以高亲和力相结合。该药物与曲坦类药物的作用机制不同，它靶向并激活5-HT1F受体，通过与降钙素基因相关肽(CGRP)结合阻断偏头痛发生机制。其化学名为2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，结构如下所示：
[0003][0004]现有专利WO2011123654A1报道的拉司米地坦合成方法如下，
[0005][0006]其第二步溴取代转化氨基取代，要使用氨气，且需要高温高压，收率也较低，因而不适合产业化的要求。
[0007]因此，需要开发一种步骤较短，操作简单，总收率较高，具有一定的工业化生产的拉司米地坦合制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一方面，提供一种拉司米地坦的制备方法，包括步骤：
[0009][0010](ii)在惰性溶剂中，化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应，得到化合物
V。
[0011]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III使用前，用乙醚、四氢呋喃、正己烷、甲苯，或其组合溶解。
[0012]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物IV使用前，用乙醚、四氢呋喃、正己烷、甲苯，或其组合溶解。
[0013]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应的反应温度为20-40℃，优选地为25-30℃。
[0014]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与正丁基锂作用的温度为-78至-70℃。
[0015]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应的时间为10-20h，优选地为16-18h。
[0016]在另一优选例中，步骤(ii)中，正丁基锂为1.6M-2.5M的正丁基锂溶液。
[0017]在另一优选例中，步骤(ii)中，正丁基锂为1.6M的正丁基锂正己烷溶液。
[0018]在另一优选例中，步骤(ii)中，正丁基锂与2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的摩尔比为1.1-1.5:1。
[0019]在另一优选例中，步骤(ii)中，正丁基锂与2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的摩尔比为1.2:1。
[0020]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物IV与化合物III的摩尔比为1.1-1.5:1。
[0021]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物IV与化合物III的摩尔比为1:1.2。
[0022]在另一优选例中，步骤(ii)中，惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃、正己烷、甲苯，或其组合，与环己烷的混合溶剂。
[0023]在另一优选例中，步骤(ii)中，惰性溶剂为乙醚与环己烷的混合溶剂。
[0024]在另一优选例中，还包括如下步骤：
[0025][0026](i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，化合物I与化合物II反应，得到化合物III。
[0027]在另一优选例中，步骤(i)中，化合物II与惰性溶剂的质量体积比为1:3-16；较佳地为1:4-7；更佳地为1:5。
[0028]在另一优选例中，步骤(i)中，反应温度为20-40℃，优选地为25-30℃。
[0029]在另一优选例中，步骤(i)中，化合物I与化合物II反应的时间为2-5h，优选地为2.5-3.5h。
[0030]在另一优选例中，步骤(i)中，所述化合物I与化合物II的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地，1:1.2。
[0031]在另一优选例中，步骤(i)中，缚酸剂选自有机碱、无机碱，或其组合。
[0032]在另一优选例中，步骤(i)中，缚酸剂选自：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，较佳地为三乙胺。
[0033]在另一优选例中，步骤(i)中，缚酸剂与化合物II的摩尔比为1.3-2.5:1。
[0034]在另一优选例中，步骤(i)中，缚酸剂与化合物II的摩尔比为1.5-2.0:1；更佳地为
1.8:1。
[0035]在另一优选例中，步骤(i)中，惰性溶剂选自下组：无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、甲苯，或其组合.
[0036]在另一优选例中，步骤(i)中，惰性溶剂为无水二氯甲烷。
[0037]本专利技术第二方面，提供一种中间体化合物III
[0038][0039]本专利技术第三方面，提供一种中间体化合物III的制备方法，包括步骤：
[0040][0041](i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，化合物I与化合物II反应，得到化合物III。
[0042]本专利技术第四方面，提供了中间体化合物III的用途，用于制备拉司米地坦。
[0043]在另一优选例中，所述拉司米地坦的制备包括下述步骤：
[0044](i)将2-溴-6氨基吡啶溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，滴加入2,4,6-三氟苯甲酰氯溶液，加毕，20-40℃反应，得到2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺；
[0045](ii)将正丁基锂溶液降至-78至-70℃，滴加入2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的溶液，然后滴加1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯的溶液，20-40℃反应，得到拉司米地坦。
[0046]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0047]本专利技术人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种拉司米地坦制备方法，以2-溴-6氨基吡啶为原料与2，4，6-三氟苯甲酰氯进行缩合反应，后与1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯反应制得拉司米地坦。本专利技术的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。
[0048]术语
[0049]除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本专利技术所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
[0050]如本文所用；
[0051]术语“2,4,6-三氟苯甲酰氯”与
“Ⅰ”
可互换使用。
[0052]术语“2-溴-6氨基吡啶”与
“Ⅱ”
可互换使用。
[0053]术语“2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺”与
“Ⅲ”
可互换使用。
[0054]术语“1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯”与
“Ⅳ”
可互换使用。
[0055]术语“2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺”“拉司
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拉司米地坦的制备方法，其特征在于，包括步骤：(ii)在惰性溶剂中，化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应，得到化合物V。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，正丁基锂为1.6M-2.5M的正丁基锂溶液。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，正丁基锂与2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的摩尔比为1.1-1.5:1。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，化合物IV与化合物III的摩尔比为1.1-1.5:1。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：(i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，化合物I与化合物II反应，得到化合物III。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，缚酸剂选自有机碱、无机碱，或其组合。7.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：池王胄，李勇刚，黄晓笠，
申请(专利权)人：上海天慈国际药业有限公司，
类型：发明
国别省市：