一种达克替尼的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种达克替尼的制备方法。具体地，本发明专利技术以3-氨基-4-甲氧基苯甲酯为原料，经过缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼。本发明专利技术的制备方法，原料廉价易得，反应及后处理操作简便，收率高，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种达克替尼的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种达克替尼的制备方法。

技术介绍

[0002]酪氨酸激酶抑制剂是伴随癌症分子分型、分子生物学发展从而产生的靶向药，通过抑制细胞内信号通路中的节点达到抑制整个通路的传导，达到抑制肿瘤生长的作用。其中EGFR-TKI因在EGFR阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)这一大癌种(约占肺癌中的30％)中极为突出的临床疗效，目前已成为美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐的首选治疗药物。经过十余年的研究与发展，目前已上市的EGFR
-ꢀ
TKI主要分为三代，其代表药分别为：一代：吉非替尼、厄洛替尼；二代阿法替尼；三代：奥希替尼。
[0003]达克替尼是美国制药巨头辉瑞公司研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物, 用于存在表皮生长因子受体(EGFR)第19号外显子缺失或21号外显子L858R突变，置换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。其相较于阿法替尼具有副作用小，且无禁忌症的优势；同时相较于吉非替尼，达克替尼的患者的总生存期也有较大幅度的提高。
[0004]达克替尼化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1
-ꢀ
哌啶基)-2-丁烯酰胺，结构如下所示：
[0005][0006]目前报道达克替尼合成的文献较少，主要是原研(US2005250761A1)报道的达克替尼的合成，其方法如下：
[0007][0008]由合成路线可以看出，其合成步骤多，操作繁琐，总收率低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。
[0009]因此，需要开发一种原料廉价易得，反应及后处理操作简便，适合工业化生产的达克替尼合成方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术目的是提供一种原料廉价易得，反应及后处理操作简便，适合工业化生产的达克替尼合成方法。
[0011]本专利技术的第一方面，提供了一种达克替尼的制备方法，以3-氨基-4-甲氧基苯甲酯为原料，经过缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼；包括以下步骤：
[0012][0013](i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，3-氨基-4-甲氧基苯甲酯与4-(哌啶-1-基)丁
-ꢀ
2-烯酰氯发生缩合，得到化合物III，
[0014](ii)在硝化试剂作用下，化合物III发生硝化反应，得到化合物IV，
[0015](iii)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物IV发生还原反应，得到化合物V，
[0016](iv)化合物V与甲酰胺发生关环反应，得到化合物VI，
[0017](v)在惰性溶剂中，化合物VI与卤化试剂反应，得到化合物VII，
[0018](vi)在惰性溶剂中，碱的作用下，化合物VII与3-氯-4-氟苯胺偶联，得到达克替尼(I)。
[0019]在另一优选例中，步骤(i)中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2
-ꢀ
烯酰氯的摩尔比为1:1-1.5，优选地为1:1-1.2。
[0020]在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳地为二氯甲烷。
[0021]在另一优选例中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地， 1:8-12；更佳地，1:10。
[0022]在另一优选例中，所述步骤(i)中，缚酸剂选自：有机碱、无机碱或其组合。
[0023]在另一优选例中，所述步骤(i)中，缚酸剂选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或其组合，较佳地为三乙胺。
[0024]在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.3-2.5；较佳地，1:1.5-2.0；更佳地，1:1.8。
[0025]在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述反应温度为0-50℃，优选地为15-30℃，更优选地为25℃。
[0026]在另一优选例中，所述步骤(i)中，反应时间为1-12h，优选地为2-4h。
[0027]在另一优选例中，步骤(ii)中，所述硝化试剂选自：硝酸或硝酸与其他酸的混酸。
[0028]在另一优选例中，步骤(ii)中，混酸选自：醋酸与硝酸、硫酸与硝酸或其组合，较佳地为醋酸与硝酸。
[0029]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与硝化试剂的摩尔比为1:1.0-5.0。
[0030]在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与硝化试剂的摩尔比为1:2.0。
[0031]在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应温度为0-80℃，优选地为0-25℃。
[0032]在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应时间为0.5-12h，优选地为0.5-2h。
[0033]在另一优选例中，步骤(iii)中，所述还原剂选自下组：锌粉、铁粉、钯碳/氢气、连二亚硫酸钠。
[0034]在另一优选例中，步骤(iii)中，所述还原剂为连二亚硫酸钠。
[0035]在另一优选例中，步骤(iii)中，所述溶剂选自下组：水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醇、甲醇，或其组合；较佳地为50％乙醇水溶液。
[0036]在另一优选例中，步骤(iii)中，所述化合物IV与溶剂的质量体积比为1:1-20；较佳地，1:8-12；更佳地，1:10。
[0037]在另一优选例中，步骤(iii)中，化合物IV与还原剂的摩尔比为1:1.0-5.0。
[0038]在另一优选例中，步骤(iii)中，化合物IV与还原剂的摩尔比为1:3。
[0039]在另一优选例中，步骤(iii)中，反应温度为50-100℃，优选地为70-90℃。
[0040]在另一优选例中，步骤(iii)中，反应时间为1-12h，优选2-4h。
[0041]在另一优选例中，步骤(iv)中，化合物V与甲酰胺的摩尔比为1:20-50。
[0042]在另一优选例中，步骤(iv)中，化合物V与甲酰胺的摩尔比为1:25-35，优选地为1:
30。
[0043]另一优选例中，步骤(iv)中，所述反应温度为50-160℃，优选地为90-120℃。
[0044]另一优选例中，步骤(iv)中，所述反应时间为1-24h；优选地为10-14h。
[0045]在另一优选例中，步骤(v)中，所述卤化试剂为氯化试剂。
[0046]在另一优选例中，步骤(v)中，所述氯化试剂选自下组：三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜，或其组合；优选地为氯化亚砜。
[0047]在另一优选例中，步骤(v)中，所述化合物VI与氯化试剂的摩尔比为1:1-2，优选地为1:1.2-1.8。
[0048]在另一优选例中，步骤(v)中，所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯，或其组合，优选地为甲苯。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达克替尼的制备方法，其特征在于，以3-氨基-4-甲氧基苯甲酯为原料，经过缩合、硝化、还原、关环、卤化、偶联，得到达克替尼；包括以下步骤：(i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，3-氨基-4-甲氧基苯甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯发生缩合，得到化合物III，(ii)在硝化试剂作用下，化合物III发生硝化反应，得到化合物IV，(iii)在惰性溶剂中，还原剂存在下，化合物IV发生还原反应，得到化合物V，(iv)化合物V与甲酰胺发生关环反应，得到化合物VI，(v)在惰性溶剂中，化合物VI与卤化试剂反应，得到化合物VII，(vi)在惰性溶剂中，碱的作用下，化合物VII与3-氯-4-氟苯胺偶联，得到达克替尼(I)。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯的摩尔比为1:1-1.5。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：李函璞，李勇刚，
申请(专利权)人：上海天慈国际药业有限公司，
类型：发明
国别省市：