达可替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种达可替尼的制备方法，所述的制备方法包括甲氧化、还原和缩合反应。本发明专利技术的制备方法的工艺简洁有效、操作简单可靠、经济效益高，更适于工业化生产；制备得到的达可替尼纯度高，整体收率高。整体收率高。整体收率高。

【技术实现步骤摘要】
达可替尼的制备方法


[0001]本专利技术涉及但不限于药学领域，具体涉及达可替尼生产过程中的制备方法。

技术介绍

[0002]达可替尼是由美国辉瑞公司和沃尼尔
·
朗伯公司联合研发的一种多靶点小分子药物。达可替尼是一种泛人类表皮生长因子受体(pan
‑
HER)抑制剂，属于第二代EGFR靶向药，和EGFR蛋白是不可逆结合，与突变蛋白结合后不可逆，具有持久的抑制效果，与吉非替尼相比，显著提高患者的中位无进展生存期，降低疾病进展风险，有望成为肺癌药物的一线药物。
[0003]达可替尼的化学名为(2E)
‑
N
‑
[4
‑
[(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)氨基]‑7‑
甲氧基
‑6‑
喹唑啉基]‑4‑
(1
‑
哌啶基)
‑2‑
丁烯酰胺一水合物，其结构式为：
[0004][0005]原研沃尼尔
·
朗伯有限责任公司在中国专利申请的同族专利CN1972688B报道了达可替尼的4种制备方法：制备过程中用到了贵重金属还原，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

技术实现思路

[0006]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
[0007]本专利技术提供一种改进的达可替尼的制备方法，该制备方法的工艺简洁有效、便于操作，更适于工业化生产。/>[0008]本专利技术提供了一种达可替尼的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0009](i)式4化合物在碱金属氢氧化物存在下，与甲醇发生甲氧化反应，制得式5化合物；
[0010][0011](ii)式5化合物发生还原反应，制得式6化合物；
[0012][0013](iii)式6化合物与酰氯化的式7化合物进行缩合反应，经调节体系pH，析晶，过滤，和精制，得式1化合物；
[0014][0015]这里，所述达可替尼为(2E)
‑
N
‑
[4
‑
[(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)氨基]‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
基]‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)丁
‑2‑
烯酰胺一水合物，即式1化合物。
[0016]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，优选地，为氢氧化钾或氢氧化钠。
[0017]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述的甲氧化反应的反应温度为30℃至65℃，优选为55℃至65℃。
[0018]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述式4化合物与碱金属氢氧化物的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0，优选地，摩尔比为1.0:3.0。
[0019]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，所述步骤(ii)的还原反应为：以硫化物作为还原剂、碱作为辅助试剂，在有机溶剂条件下，式5化合物发生还原反应生成式6化合物；
[0020]任选地，所述的还原剂选自硫化钠、硫化钠水合物、硫化铵及其溶液中的一种，优选地，为硫化钠或硫化钠水合物；
[0021]所述的碱选自碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选地，为碳酸氢钾或氢氧化钠。
[0022]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺和N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合物，优选地，为N
‑
甲基吡咯烷酮、或甲醇。
[0023]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)所述的式5化合物与还原剂的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0，优选地，摩尔比为1.0:2.0。式5化合物与碱的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0，优选地，摩尔比为1.0:2.0。
[0024]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)所述还原反应的反应温度为50℃至120℃，优选地，为75
±
5℃。
[0025]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)在还原反应后还包括加入水进行高温析晶，后转为室温析晶；其中，高温析晶的析晶温度为55
℃至75℃，式5化合物与加入水的质量比为1.0:2.5至1.0:15.0，优选地，质量比为1.0:7.5；室温析晶还包括补加水，式5化合物与补加水的质量比为1.0:10.0。
[0026]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)为：式7化合物与氯化试剂发生酰氯化反应后，再与式6化合物进行缩合反应，后经淬灭，调节体系pH，析晶，过滤，精制，制得式1化合物。
[0027]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述酰氯化反应所用氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷和草酰氯中的一种或多种，优选地，为氯化亚砜。
[0028]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述式7化合物与氯化试剂的摩尔比为1.0:0.8至1.0:1.5，优选地，为1.0:1.0。
[0029]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的酰氯化反应的反应温度为0℃至25℃，优选地，为0℃至10℃。
[0030]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的式7化合物的酰氯化物与式6化合物进行缩合反应，反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自N
‑
甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，优选地，为N
‑
甲基吡咯烷酮。
[0031]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的缩合反应的反应温度为0℃至25℃，优选地，反应温度为0℃至10℃。
[0032]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.7:1.0至1.0:1.0，优选地，摩尔比为0.85:1.0。
[0033]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的缩合反应结束后，用质子溶剂淬灭，加热，调节体系pH，析晶，过滤，和精制，制得式1化合物；其中，所述质子溶剂选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达可替尼的制备方法，包括如下步骤：(i)式4化合物在碱金属氢氧化物存在下，与甲醇发生甲氧化反应，得式5化合物；(ii)式5化合物发生还原反应，得式6化合物；(iii)式6化合物与酰氯化的式7化合物在N
‑
甲基吡咯烷酮中进行缩合反应，经调节体系pH，析晶，过滤，和精制，得式1化合物；这里，所述达可替尼为(2E)
‑
N
‑
[4
‑
[(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)氨基]
‑7‑
甲氧基喹啉
‑6‑
基]
‑4‑
(哌啶
‑1‑
基)丁
‑2‑
烯酰胺一水合物，即式1化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，优选地，为氢氧化钾或氢氧化钠。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述的甲氧化反应的反应温度为30℃至65℃，优选地，为55℃至65℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述式4化合物与碱金属氢氧化物的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0，优选地，摩尔比为1.0:3.0。5.根据权利要求1所述制备方法，其中，步骤(iii)为：式7化合物与氯化试剂发生酰氯化反应后，再与式6化合物进行缩合反应，然后经淬灭，加热，调节体系pH，析晶，过滤，和精制，制得式1化合物；这里，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷和草酰氯中的一种或多种，优选地，为氯化亚砜；任选地，式7化合物与氯化试剂的摩尔比为1.0:0.8至1.0:1.5，优选地，为1.0:1.0；任选地，所述的酰氯化反应的反应温度为0℃至25℃，优选地，为0℃至10℃；任选地，式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.7:1.0至1.0:1.0，优选地，摩尔比为0.85:1.0。6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述淬灭所采用的质子溶剂为水、甲醇和乙
醇中的一种或多种，优选地，为水；和/或所述加热的温度为30℃至100℃，优选地，为75℃至85℃。7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(iii)所述调节体系pH值是用碱进行调节的，所述碱选自无机碱或有机碱，优选为无机碱；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种的混合物、或者它们的水溶液；优选地，为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种的混合物、或者它们水溶液；和/或调节...

【专利技术属性】
技术研发人员：周崴海，韩冬，张建中，袁鑫祥，黄淑萍，李浩冬，杨笑天，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：