制备(3-氯-4-氟苯基)-胺化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一锅法反应制备（３－氯－４－氟苯基）－［７－（３－吗啉－４－基丙氧基）－６－硝基喹唑啉－４－基］－胺（Ⅰ）或（３－氯－４－氟苯基）－［７－（３－吗啉－４－基丙氧基）－６－氨基喹唑啉－４－基］－胺（Ⅶ）的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
(3-氯-4-氟苯基)--胺(I) 是制备N--7--喹唑啉基]-丙烯酰胺二盐酸盐(II)的关键化合物， 式II化合物是EGFR(表皮生长因子受体)的有代表性的新一类高效不可逆酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗各种肿瘤，例如记载于WO97/38983。对于上述EGFR的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，问题是取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物到目前为止在某种程度上仅仅能够通过高达12步的合成步骤来制备，最初的合成步骤记载于J.Med.Chem.1996，39，918-928和WO97/38983中。迄今为止合成方法的原料是异构体纯的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)酮(III) 式III化合物在不使用溶剂和在55摩尔过量的亚硫酰氯下且在加入催化量的DMF下反应，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(IV) 蒸出亚硫酰氯以后，将得到的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉作为粗产品和2-丙醇中的1当量的3-氯-4-氟苯胺及2当量的高毒性N，N-二甲基苯胺的溶液分批反应，于25℃搅拌6小时以后，经过用水后处理，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)，粗产品产率约90％ 往1当量的4-(3-氯-4-氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备（３－氯－４－氟苯基）－［７－（３－吗啉－４－基丙氧基）－６－硝基－喹唑啉－４－基］－胺（Ⅰ）或（３－氯－４－氟苯基）－［７－（３－吗啉－４－基－丙氧基）－６－氨基喹唑啉－４－基］－胺（Ⅶ）的方法：＊＊＊其特征在于在一锅反应中以 ３或４步反应的形式，首先将７－氟－６－硝基喹唑啉－４（３Ｈ）－酮（Ⅲ）：＊＊＊ Ⅲ和亚硫酰氯反应，得到４－氯－７－氟－６－硝基喹唑啉（Ⅳ）：＊＊＊ Ⅳ再将其与３－氯－４－氟苯胺反应，得到４－（３－氯－４－氟苯胺基）－７－氟－ ６－硝基喹唑啉（Ⅴ）：＊＊＊ Ⅴ随后和３－吗啉－４－基－丙－１－醇（Ⅵ）反应：＊＊＊ Ⅵ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H巴斯，K施泰纳，S施奈德尔，
申请(专利权)人：歌德克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]