一种肺癌药物AZD3759的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种肺癌药物AZD3759的制备方法。利用式

【技术实现步骤摘要】
一种肺癌药物AZD3759的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一种新型肺癌药物AZD3759的制备方法。

技术介绍

[0002]肺癌是中国最常见的癌症之一，发病率和死亡率居所有癌症之首。全球约1/3的肺癌发生在中国，其中一半的肺癌患者为晚期。统计显示，晚期肺癌患者初诊时即有15％合并脑转移。在整个疾病的发生过程中，约有50％的患者会出现脑转移。脑转移也是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗难题。
[0003]EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者在治疗过程中发生脑转移的情况非常高。可惜的是，现有的EGFR TKI在脑转移患者中的疗效非常有限。这是因为绝大多数的EGFR TKI药物是P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的作用底物，无法有效穿透血脑屏障，颅内的药物浓度非常有限，仅为1.13％～16％，所以无法有效控制颅内转移病灶。作为阿斯利康设计的一款为肺癌脑转移而生的治疗药物，AZD3759血脑屏障透过率100％，在临床前研究和临床试验中表现十分优越，很有希望正式获批，应用到肺癌脑转移患者的治疗中。
[0004]在其发表的专利US 2014255428介绍了该药物的合成路线，有关AZD3759最终的合成方法，给出了一种合成方法，但是其合成路线长，成本高，能耗高，收率低。因此，有必要开发一种新的制备方法，具有条件温和、处理简便、环境友好、成本低的优点，易于工业化。
[0005][0006]US 2014255428中公开的AZD3759的制备方法：
[0007][0008]其中，化合物Ⅳ可由以下步骤合成：
[0009][0010]该方法中，化合物Ⅳ稳定性不好，即使采取连续反应的方法，也会影响下步反应收率和纯度。式
Ⅶ
化合物脱去乙酰基的过程，条件较强烈，副反应较多。
[0011]因此，本领域迫切需要提供一种路线新颖、反应简便、环境友好、收率高的AZD3759制备方法。

技术实现思路

[0012]本专利技术目的是提供一种路线新颖、反应简便、环境友好、收率高的AZD3759制备方法。
[0013]本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0014][0015](1)在稀盐酸中，用式
Ⅷ
化合物发生水解反应，得到式
ⅰ
化合物；
[0016](2)在惰性溶剂中，在催化剂催化和缩合剂存在下，式
ⅰ
化合物和式
Ⅻ
化合物缩合生成式
Ⅺ
化合物；
[0017](3)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
Ⅺ
化合物与式
Ⅹ
化合物发生氨化反应，得到式Ⅲ化合物；
[0018](4)在惰性溶剂中，酸性条件下，式Ⅲ化合物发生酸解反应得到式Ⅱ化合物；
[0019](5)在惰性溶剂中，酸性条件下，式Ⅱ化合物和甲醛发生甲基化反应，得到式Ⅰ化合物。
[0020]在另一优选例中，所述的步骤(1)中，盐酸的浓度为2N-6N。
[0021]在另一优选例中，步骤(1)中，水解反应的温度为80-100℃，优选的为90℃。
[0022]在另一优选例中，步骤(1)中，盐酸的用量为式
Ⅷ
的5-20倍体积，优选的为10倍体积。
[0023]在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述催化剂为DMAP。
[0024]在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述式
ⅰ
化合物和式
Ⅻ
化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
[0025]在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述式
ⅰ
化合物和催化剂的摩尔比为8-12:0.8-1.2。
[0026]在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述式
ⅰ
化合物和式
Ⅻ
化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
[0027]在另一优选例中，所述的步骤(2)中，惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃，或其组合。
[0028]在另一优选例中，所述的步骤(2)中，缩合剂选自下组：DCC、DIC、EDCI。
[0029]在另一优选例中，所述的步骤(2)中，反应温度范围为20-60℃，更优选的为30-50℃。
[0030]在另一优选例中，所述的步骤(3)和步骤(4)在同一反应容器中进行。
[0031]在另一优选例中，所述步骤(3)中，碱性条件通过选自下组的试剂提供：三乙胺、吡啶、吗啡啉，或其组合。
[0032]在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应的时间为1～6h，较佳地，2～8h，更佳地，3～4h。
[0033]在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应温度范围65-90℃。
[0034]在另一优选例中，所述步骤(3)中，惰性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环，或其组合。
[0035]在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述式XI化合物和式X化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
[0036]在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述式XI化合物和碱的摩尔比为1:0.8-1.2。
[0037]在另一优选例中，步骤(4)中，所述酸性环境可由下列试剂提供：稀盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、氯化氢、溴化氢。
[0038]在另一优选例中，步骤(4)中，反应温度选自10-60℃，较优的20-30℃。
[0039]在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述酸解在0.8-1.2N稀盐酸中进行。
[0040]在另一优选例中，步骤(5)中，所述反应中甲酸和甲醛的摩尔量为等当量。
[0041]在另一优选例中，步骤(5)中，所述反应中式Ⅱ化合物与甲酸和甲醛的摩尔比为1:5-10。
[0042]在另一优选例中，步骤(5)中，反应温度范围为90-100℃。
[0043]在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0044][0045](6)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
Ⅴ
化合物与三光气反应，并经过水解，酸化，得到式
Ⅻ
化合物。
[0046]在另一优选例中，步骤(6)中，所述的碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、吗啡啉，或其组合。
[0047]在另一优选例中，步骤(6)中，式
Ⅴ
化合物与三光气的摩尔比为1:0.8-1.5。
[0048]在另一优选例中，步骤(6)中，惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合。
[0049]在另一优选例中，步骤(6)中，反应温度范围为10-40℃，较优的20-25℃。
[0050]在另一优选例中，步骤(6)中，所述水解的温度为0～30℃。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)在稀盐酸中，用式
Ⅷ
化合物发生水解反应，得到式
ⅰ
化合物；(2)在惰性溶剂中，在催化剂催化和缩合剂存在下，式
ⅰ
化合物和式
Ⅻ
化合物缩合生成式
Ⅺ
化合物；(3)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
Ⅺ
化合物与式
Ⅹ
化合物发生氨化反应，得到式Ⅲ化合物；(4)在惰性溶剂中，酸性条件下，式Ⅲ化合物发生酸解反应得到式Ⅱ化合物；(5)在惰性溶剂中，酸性条件下，式Ⅱ化合物和甲醛发生甲基化反应，得到式Ⅰ化合物。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述催化剂为DMAP。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，碱性条件通过选自下组的试剂提供：三乙胺、吡啶、吗啡啉，或其组合。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述酸性环境可由下列试剂提供：稀盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、氯化氢、溴化氢。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：(6)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
Ⅴ
化合物与三光气反应，并经过水解，酸化，得到式

【专利技术属性】
技术研发人员：池王胄，李勇刚，殷保胜，
申请(专利权)人：上海天慈国际药业有限公司，
类型：发明
国别省市：