一种达克替尼的制备方法技术

发明专利技术提供了一种达克替尼的制备方法。具体地，本发明专利技术以3‑氨基‑4‑甲氧基苯甲腈为原料与4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰氯进行缩合反应，后产物经过硝化，还原，后与DMF‑DMA缩合，与3‑氯‑4‑氟苯氨环合反应制得达克替尼。本发明专利技术的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种达克替尼的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种达克替尼的制备方法。
技术介绍
美国FDA批准上市的达克替尼是美国辉瑞公司研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物,用于存在表皮生长因子受体(EGFR)第19号外显子缺失或21号外显子L858R，置换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。其化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，结构如下所示：达克替尼原研专利US2005250761A1中报道的达克替尼合成方法如下，其合成路线步骤长，总收率低，因而不适合产业化的生产要求。因此，需要开发一种步骤较短，操作简单安全，总收率高，更适合工业化生产的达克替尼制备方法。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种步骤较短，操作简单安全，总收率高，更适合工业化生产的达克替尼制备方法。本专利技术第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，包括步骤：(i)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，式II化合物与III化合物反应，得到式IV化合物；(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应，得到式V化合物；(iii)惰性溶剂中，在还原剂存在下，式V化合物发生还原反应，得到式VI化合物；(iv)在惰性溶剂中，式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到式VII化合物；和(v)在惰性溶剂中，式VII化合物与VIII化合物反应，得到式I化合物；在另一优选例中，所述缚酸剂为有机碱或无机碱。在另一优选例中，步骤(i)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳的，二氯甲烷；2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；3)所述缚酸剂选自下组：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，或其组合，较佳地，三乙胺；4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3；较佳地，1:1.5-2.5；更佳地，1:1.6-2.0；5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2；较佳地，1:1.0-1.8，更佳地，1:1.2-1.5。在另一优选例中，步骤(i)中，所述惰性溶剂为无水溶剂或经干燥的溶剂。在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述硝基化反应在混酸存在下进行，其中所述混酸选自下组：硫酸与浓硝酸、硫酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸，或其组合，较佳的，醋酸与浓硝酸；2)所述式IV化合物与浓硝酸的摩尔比为1:1-3，较佳地，1:1.5-2.5；较佳地，1:1.8-2.3；3)所述反应的温度为4-35℃，较佳地10-30℃，更佳地，20-30℃；4)所述反应的时间为10min-4h，较佳地30min-2h，更佳地，45min-1.5h。在另一优选例中，所述混酸为醋酸与浓硝酸的混合物。在另一优选例中，所述硝基化反应为将式V化合物溶于醋酸并在低温下加入浓硝酸。在另一优选例中，所述低温为4-15℃，较佳地，10-15℃。在另一优选例中，所述式IV化合物与醋酸的体积比为1:1-5；较佳地，1:3，更佳地，1：1.5-2。在另一优选例中，步骤(iii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙醇，甲醇，或其组合，较佳的，乙醇；2)所述式V化合物与溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；3)所述还原剂为锌、铁、氢气、Na2S2O4，或其组合，较佳的，Na2S2O4；4)所述式V化合物与还原剂的摩尔比为1:1-4；较佳地，1:1.2-3，更佳地，1:1.5-2.5；5)所述反应的温度为70-100℃，较佳地75-90℃，更佳地，75-80℃；6)所述反应的时间为2-24h，较佳地4-16h，更佳地，6-12h。在另一优选例中，当所述还原剂为氢气时，在Pt/C或Pd/C催化下进行。在另一优选例中，步骤(iv)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃，或其组合，较佳的，甲苯；2)所述惰性溶剂与式VI化合物的体积比为1:1-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-5；3)所述式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:0.8-3，较佳地，1:1-2；更佳地，1:1.2-1.5；4)所述反应的温度为100-130℃，较佳地105-120℃，更佳地，105-115℃；5)所述反应的时间为1-12h，较佳地2-8h，更佳地，2-4h；6)所述反应在酸性条件下进行。在另一优选例中，步骤(v)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：甲酸、乙酸、甲苯、或其组合，较佳的乙酸与甲苯与甲苯的混合溶剂，更佳地，乙酸与甲苯体积比为1:3-5的混合溶剂；2)所述惰性溶剂与所述溶剂与VII化合物的体积比为1:1-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；3)所述式式VII化合物与VIII化合物的摩尔比为1:0.8-3，较佳地，1:1-2；更佳地，1:1.2-1.5；4)所述反应的温度为100-112℃，较佳地110-112℃；5)所述反应的时间为2-24h，较佳地3-12h，更佳地，4-6h。本专利技术第二方面，提供了中间体化合物，所述中间化合物选自下组：本专利技术第三方面，提供了一种式IV化合物的制备方法，包括步骤：(i)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，式II化合物与III化合物反应，得到式IV化合物；在另一优选例中，所述缚酸剂为有机碱或无机碱。在另一优选例中，步骤(i)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳的，二氯甲烷；2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；3)所述缚酸剂选自下组：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，或其组合，较佳地，三乙胺；4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3；较佳地，1:1.5-2.5；更佳地，1:1.6-2.0；5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2；较佳地，1:1.0-1.8，更佳地，1:1.2-1.5。在另一优选例中，步骤(i)中，所述惰性溶剂为无水溶剂或经干燥的溶剂。本专利技术第四方面，提供了一种式V化合物的制备方法，包括步骤：(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：/n(i)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，式II化合物与III化合物反应，得到式IV化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，式II化合物与III化合物反应，得到式IV化合物；



(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应，得到式V化合物；



(iii)惰性溶剂中，在还原剂存在下，式V化合物发生还原反应，得到式VI化合物；



(iv)在惰性溶剂中，式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到式VII化合物；和



(v)在惰性溶剂中，式VII化合物与VIII化合物反应，得到式I化合物；





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
1)所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳的，二氯甲烷；
2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；
3)所述缚酸剂选自下组：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，或其组合，较佳地，三乙胺；
4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3；较佳地，1:1.5-2.5；更佳地，1:1.6-2.0；
5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2；较佳地，1:1.0-1.8，更佳地，1:1.2-1.5。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
1)所述硝基化反应在混酸存在下进行，其中所述混酸选自下组：硫酸与浓硝酸、硫酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸，或其组合，较佳的，醋酸与浓硝酸；
2)所述式IV化合物与浓硝酸的摩尔比为1:1-3，较佳地，1:1.5-2.5；较佳地，1:1.8-2.3；
3)所述反应的温度为4-35℃，较佳地10-30℃，更佳地，20-30℃；
4)所述反应的时间为10min-4h，较佳地30min-2h，更佳地，45min-1.5h。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(iii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
1)所述惰性溶剂选自下组：无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙醇，甲醇，或其组合，较佳的，乙醇；
2)所述式V化合物与溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；
3)所述还原剂为锌、铁、氢气、Na2S2O4，或其组合，较佳的，Na2S2O4；
4)所述式V化合物与还原剂的摩尔比为1:1-4；较佳地，1:1.2-3，更佳地，1:1.5-2....

【专利技术属性】
技术研发人员：李函璞，李勇刚，王卓，黄晓笠，
申请(专利权)人：上海天慈国际药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31