一种EGFR激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种EGFR激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用，所述的EGFR激酶抑制剂通过减弱EGFR TKI的碱性的方式，可有效改善由SQSTM1积聚引起的EGFR TKI获得性耐药性，对提高EGFR TKI的临床治疗收益具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用
本专利技术涉及药物领域；具体来说，本专利技术涉及一种新型EGFR激酶抑制剂及其在治疗癌症方面的应用。
技术介绍
肺癌是全球范围内发病率最高、导致死亡人数最多的恶性肿瘤，对人类健康造成了严重的威胁。然而，传统的化学治疗方法治疗晚期肺癌的疗效却十分有限。表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR，ErbB1)属于受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员。现有的研究证据表明，在多种实体瘤内普遍存在EGFR高表达、基因扩增或激活型突变(L858R)的现象。EGFR过表达或者激活型突变，会引起下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等细胞增殖、生存信号通路的过度活化。因此，EGFR被认为是一种驱动肺癌、胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤发生发展的关键癌基因。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)在治疗上述EGFR异常激活的恶性肿瘤方面，临床收益十分显著，曾一度为人们带来巨大的希望。吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)等第一代EGFR-TKI通过可逆性地结合EGFR的ATP结合位点而抑制肿瘤细胞EGFR信号通路的激活。然而，临床实践发现，吉非替尼只能维持半年到一年的有效缓解期，很快便产生耐药性。目前，研究揭示吉非替尼的耐药机制主要有以下几个方面：①EGFR基因的突变：特异性EGFR外显子20的二次突变，引起第790位的苏氨酸被体积较大的甲硫氨酸取代(T790M)，阻止吉非替尼和厄洛替尼与ATP位点的结合；其他二次耐药突变包括L747S、D761Y以及T854A等；②EGFR信号转导路径的变化，如Ras活化引起Raf-MEK-MAPK的上调，与EGFR失去偶联，ERK、Met高表达以及PTEN失活引起AKT通路的过度活化等；③EGFR旁路效应：如血小板源性生长因子受体(PDGFR)、胰岛素样生长因子受体-1(IGFR-1)受体等生长因子受体直接活化其下游信号通路。针对EGFR的T790M突变开发的第二代EGFR-TKI阿法替尼(Afatinib，BIBW2992)、第三代EGFR-TKI奥西替尼(Osimertinib，AZD9291)已经开始应用于临床，但亦不可避免地产生了各种耐药性，其机制包括产生C797S突变、EGFR、HER2、c-Met基因扩增等。自噬是在应激状态下，细胞通过降解大分子物质和损伤的细胞器来维持能量供应及清除有害物质，从而维持自身稳态的一种生物学过程。近年来，大量研究发现自噬对于恶性肿瘤的进展和EGFRTKI获得性耐药的产生密切相关。自噬既可以阻止正常细胞恶变，又可以帮助已经恶变的细胞抵抗不利的生存环境，促进耐药性的产生。作为介导细胞自噬、能量感应、氧化应激等多个信号通路的关键配体蛋白SQSTM1(Sequestosome-1，又称为p62)，其在肿瘤的发生发展及耐药中均发挥了非常重要的作用。作为配体蛋白，SQSTM1对多个促癌信号通路有重要调控作用，其不仅介导mTORC1在溶酶体中的活化，也可以通过与keap1的直接作用使其与Nrf2的相互作用解离，从而抑制keap1介导Nrf2的泛素化降解。SQSTM1的蛋白水平升高，不仅意味着细胞自噬相关降解途径被削弱，同时也可以帮助肿瘤细胞抵抗凋亡。有研究发现铂类药物耐药性细胞内SQSTM1的表达出现上调，相反地，降低SQSTM1的蛋白水平可有效提高肿瘤对药物的敏感性。此外，SQSTM1可发生浆核穿梭，从而参与对放疗、化疗等引起的DNA损伤的修复，同样地证明SQSTM1是促进肿瘤耐药性产生的关键调节因子。然而，对于SQSTM1在EGFRTKI耐药性产生过程中扮演着怎样的角色，目前仍未可知。通过阐明SQSTM1在EGFRTKI耐药性产生过程的重要作用，并通过针对SQSTM1调控EGFRTKI耐药性的作用机制，进行EGFRTKI的合理改造，有望克服临床上EGFRTKI获得性耐药性这一难题，对提高EGFRTKI的临床治疗收益具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种抗癌作用强，同时又不会影响细胞自噬进程和溶酶体功能的新型EGFR激酶抑制剂及其在制备预防和/或治疗与受体酪氨酸蛋白激酶有关的疾病和病症(例如，癌症，特别是非小细胞肺癌)的药物中的应用。本专利技术提供一种如式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐，式Ⅰ中，A环为5至18元环，或，A环不存在；X为-O-、-S-、-N(R4)-或-(CHR4)n-，n为0或1；R1选自：芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基和杂环烷基；R2选自：氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基、杂环烷基、-COR4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CH＝NR4、-CN、-OR4、-OC(O)R4、-S(O)t-R4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NO2、-N＝CR4R5和卤素；R3每次出现时独立地选自：氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基、杂环烷基、-COR4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CH＝NR4、-CN、-OR4、-OC(O)R4、-S(O)t-R4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NO2、-N＝CR4R5和卤素；m为0-3的整数(具体如0、1、2、3)；t为1、2或3；R4和R5分别独立地选自：氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳香族或非芳香族杂环基、烷氧基、芳氧基和卤素；并且，式Ⅰ所示的化合物结构中含有至少一个酸性取代基，该酸性取代基含有至少一个酸性官能团。在本专利技术的一个实施方式中，酸性官能团选自：酚羟基、羧基、磺酸基和磷酸基中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方式中，酸性取代基选自：羟基苯基、羧基苯基、磺酸基苯基、磷酸基苯基、羟基苯甲酰氧基取代烷基、磺酸基取代烷基、羧基取代烷基、磷酸基取代烷基、磺酸基苯基取代烷基、羧基苯基取代烷基、磷酸基苯基取代烷基、羟基苯甲酰氧基取代烷氧基、磺酸基取代烷氧基、羧基取代烷氧基、磷酸基取代烷氧基、磺酸基苯基取代烷氧基、羧基苯基取代烷氧基和磷酸基苯基取代烷氧基中的一个或多种。在本专利技术的一个实施例中，羟基苯基中，羟基位于苯基的2-5位中的至少一个。在本专利技术的一个实施例中，羧基苯基中，羧基位于苯基的2-5位中的至少一个。在本专利技术的一个实施例中，磺酸基苯基中，磺酸基位于苯基的2-5位中的至少一个。在本专利技术的一个实施例中，磷酸基苯基中，磷酸基位于苯基的2-5位中的至少一个。在本专利技术的一个实施例中，羟基苯甲酰氧基为二羟基苯甲酰氧基(例如，2,3-二羟基苯甲酰氧基、2,4-二羟基苯甲酰氧基、2,5-二羟基苯甲酰氧基、2,6-二羟基苯甲酰氧基、3,4-二羟基苯甲酰氧基、3,5-二羟基苯甲酰氧基、3,6-二羟基苯甲酰氧基、4,5-二羟基苯甲酰氧基、4,6-二羟基苯甲酰氧基或5,6-二羟基苯甲酰氧基)或三羟基苯甲酰氧基(例如，2,3,4-三羟基苯甲酰氧基、2,3,5-三羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20190510 CN 20191040197621.一种如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，



式Ⅰ中，
A环为5至18元环，或，A环不存在；
X为-O-、-S-、-N(R4)-或-(CHR4)n-，n为0或1；
R1选自：芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基和杂环烷基；
R2选自：氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基、杂环烷基、-COR4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CH＝NR4、-CN、-OR4、-OC(O)R4、-S(O)t-R4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NO2、-N＝CR4R5和卤素；
R3每次出现时独立地选自：氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基、杂环烷基、-COR4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CH＝NR4、-CN、-OR4、-OC(O)R4、-S(O)t-R4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NO2、-N＝CR4R5和卤素；
m为0-3的整数；
t为1、2或3；
R4和R5分别独立地选自：氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳香族或非芳香族杂环基、烷氧基、芳氧基和卤素；
并且，通式Ⅰ所示的化合物结构中含有至少一个酸性取代基，所述酸性取代基含有至少一个酸性官能团；
优选地，所述酸性官能团选自：酚羟基、羧基、磺酸基和磷酸基中的一种或多种；
更优选地，所述酸性取代基选自：羟基苯基、羧基苯基、磺酸基苯基、磷酸基苯基、羟基苯甲酰氧基取代烷基、磺酸基取代烷基、羧基取代烷基、磷酸基取代烷基、磺酸基苯基取代烷基、羧基苯基取代烷基、磷酸基苯基取代烷基、羟基苯甲酰氧基取代烷氧基、磺酸基取代烷氧基、羧基取代烷氧基、磷酸基取代烷氧基、磺酸基苯基取代烷氧基、羧基苯基取代烷氧基和磷酸基苯基取代烷氧基中的一种或多种；
更进一步优选地，所述化合物的结构中含有至少一个如下结构的取代基：





2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A环为芳环，优选为苯环，其与相连的嘧啶环形成喹唑啉环结构；或，
所述A环为杂芳环，优选为单杂原子五元芳环，更优选为吡咯环、呋喃环或噻吩环，其与嘧啶环稠合形成五元单杂芳环[3,2-d]并嘧啶环结构；或，
所述A环不存在。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式Ⅱ所示结构：



式Ⅱ中，X为-O-、-S-、-N(R17)-或-(CHR17)n-，n为0或1；
R11、R12和R13独立地选自：氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基、杂环烷基、-COR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R18、-CH＝NR17、-CN、-OR17、-OC(O)R17、-S(O)t-R17、-NR17R18、-NR17C(O)R18、-NO2、-N＝CR17R18和卤素；
R14选自：氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基、杂环烷基、-COR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R18、-CH＝NR17、-CN、-OR17、-OC(O)R17、-S(O)t-R17、-NR17R18、-NR17C(O)R18、-NO2、-N＝CR17R18和卤素；
R15和R16独立地选自：氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳香族或非芳香族杂环基、杂环烷基、-COR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R18、-CH＝NR17、-CN、-OR17、-OR19-R18、-OC(O)R17、-S(O)t-R17、-NR17R18、-NR17C(O)R18、-NO2、-N＝CR17R18和卤素；或R15和R16与其所连接的苯环形成任意取代的稠环体系；
t为1、2或3；
R17和R18独立地选自：氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳香族或非芳香族杂环基、烷氧基、芳氧基、卤素和氨基；
R19为亚烷基；
并且，R11、R12、R13、R14、R15和R16中至少一个含有酸性官能团。


4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述R15含有至少一个酸性官能团；
优选地，所述R15选自：羟基苯基、羧基苯基、磺酸基苯基、磷酸基苯基、羟基苯甲酰氧基取代烷基、磺酸基取代烷基、羧基取代烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：金洪传，冯利锋，应士龙，杨丽贤，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33