本申请所公开的是具有经取代的嘧啶或经取代的稠合的嘧啶核心结构的新型小分子及其用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。还公开的是包含所述小分子的药物组合物，在治疗与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中可给药该药物组合物，所述疾病或病症包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩。所述小分子可以包含荧光团或可以与荧光团缀合以便制备荧光探针用于高通量筛选方法中以经由荧光偏振鉴定葡糖脑苷脂酶活性的新调节剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代稠合的嘧啶化合物及其用途相关专利申请的交叉引用本申请要求在35U.S.C.§119(e)下于2017年8月2日提交的美国临时申请号62/540,327的优先权，其全部内容通过引用合并并入本文。
技术介绍
本专利技术的领域涉及新颖小分子和该新颖小分子用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。新颖小分子具有嘧啶或稠合的嘧啶核心结构，且小分子可以给药以治疗与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病和病症，包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩。葡糖脑苷脂酶(EC3.2.1.45)，其也称为β-葡糖脑苷脂酶、β-葡糖苷酶、D-葡糖基-N-酰基鞘氨醇葡糖水解酶或GCase，是具有葡糖神经酰胺酶活性的酶。裂解作为糖脂代谢中的中间体的化学葡糖脑苷脂的β-糖苷键需要葡糖脑苷脂酶。葡糖脑苷脂酶定位于溶酶体中，且葡糖脑苷脂酶(GBA1)基因中的缺失突变(disablingmutation)与溶酶体中脂质的异常蓄积有关。由GBA1中的突变引起的遗传疾病包括神经变性疾病，例如戈谢病和帕金森病。戈谢病是由GBA1基因突变引起的罕见遗传疾病。GBA1中的突变还通过增加PD的风险与帕金森病(PD)有关联。目前，1型戈谢病的治疗是每两周一次给药的酶替代疗法(ERT)。ERT非常昂贵，并且对戈谢病的神经病变形式无效。在本申请中，我们公开了新的被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物，其调节葡糖脑苷脂酶活性。本申请中所公开的被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物具有比此前报道的无活性位点GCase抑制剂更好的化学和物理学特性。(参见Goldin等人，WO，“Substitutedpyrazolopyrimidinesasglucocerebrosidaseactivators.”2010年12月，WO2012078855；以及Patnaik等人，“Discovery，structure-activityrelationship，andbiologicalevaluationofnoninhibitorysmallmoleculechaperonesofglucocerebrosidase,”J.Med.Chem.2012年6月28日；55(12)：5734-48，通过引用将它们的内容完整地并入本申请)。所公开的嘧啶和稠合的嘧啶化合物的这些更好的化学和物理学特性包括极性表面积、溶解度、可旋转键的数量增加和潜在氢键成员的数量增加。本研究中一些被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物能够高度活化GCase。此外，本研究所公开的嘧啶和稠合的嘧啶化合物可与荧光团缀合以产生荧光探针，其与GCase的相互作用和结合亲和力可在荧光偏振测定中研究。因此，这些荧光探针可用于高通量筛选方法中以鉴定另外的GCase活性调节剂。
技术实现思路
本申请公开了具有被取代的嘧啶或稠合的嘧啶核心结构的新型小分子和该小分子用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。新颖小分子优选通过与葡糖脑苷脂酶结合(任选地共价结合)并活化葡糖脑苷脂酶来调节葡糖脑苷脂酶活性。新颖小分子可配制成药物组合物，其包含该小分子或包含与该小分子缀合的活化的葡糖脑苷脂酶，在治疗和/或预防与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中可以给药所述的组合物。经所公开的新型小分子治疗的疾病和病症可包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩。所公开的小分子也可以包含荧光团或者可以与荧光团缀合以产生荧光探针。本申请中所考虑的荧光探针可表现出荧光偏振，并可用于高通量筛选方法中以鉴定另外新颖的葡糖脑苷脂酶的调节剂。具体实施方式可以利用下文所定义的术语进一步描述所公开的主题。除非上下文另有明确说明或显示，否则术语“一个”、“一种”和“所述”意味着“一种(个)或多种(个)”。例如，“葡糖脑苷脂酶活性的调节剂”应解释为意指“一种或多种的葡糖脑苷脂酶活性的调节剂”如本申请中所使用，“大约”、“近似”、“基本上”和“显著”将被本领域普通技术人员理解，并且将在一定程度上根据其被使用的上下文而变化。如果使用鉴于被使用的上下文本领域的普通技术人员不清楚的术语，则“大约”和“近似”将表示特定术语的±≤10％，“基本上”和“显著”将表示特定术语的±>10％。如本申请中所使用，术语“包括(include)”和“包括的(including)”具有与术语“包含(comprise)”和“包含的(comprising)”相同的含义。术语“包括”和“包含”应解释为“开放式”的过渡性术语，除权利要求中所记载的要素外，其允许还包含额外的要素。术语“由......组成(consist)”和“由...组成(consistingof)”应解释为“封闭式”过渡性术语，其不允许包含除权利要求中所述要素之外的额外要素。术语“基本上由...组成”应解释为部分封闭式的并且允许仅包含不会根本上改变所要求保护的主题的性质的额外要素。在本申请中术语“受试者”、“患者”和“个体”可以互换使用。受试者可以是人受试者。受试者可以指具有与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的人类受试者，或指处于获得上述疾病或病症风险中的人类受试者。如本申请中所使用，术语“异常”意指相对于正常健康受试者而言更高或更低的活性。在具体的实施方案中，显示异常葡糖脑苷脂酶的受试者可患有戈谢病和神经性疾病和病症或处于获得戈谢病和神经性疾病和病症的风险中，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩.如本申请中所使用，短语“有效量”应意指提供特异性药理学应答的药物剂量，为了特异性药理学应答在需要所述治疗的有意义数目的患者中给药所述药物。即使这类剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量，在特定情况下给予特定患者的药物的有效量在治疗本申请中所述的病况/疾病中并非总是有效。本文公开了新的化学实体和化学实体的用途。可以使用本领域已知的术语描述化学实体，并在下面进一步讨论。如本文所用，星号“*”或加号“+”可用于标记与任何自由基基团或取代基基团的连接点。如本文所考虑的术语“烷基”包括以其所有异构形式的直链或支链的烷基自由基，例如1-12个、1-10个或1-6个碳原子的直链或支链的基团，其在本文中分别表示为C1-C12烷基、C1-C10-烷基以及C1-C6-烷基。术语“亚烷基”是指烷基基团的双自由基(例如，-(CH2)n-，其中n为整数，例如1-20的整数)。示例性的亚烷基基团为-CH2CH2-。术语“卤代烷基”是指经至少一个卤素取代的烷基基团。例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。如本文所用的术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子被杂原子(例如，O、N或S原子)替代的“烷基”基团。杂烷基基团的一个类型为“烷氧基”基团。如本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链的烃，例如2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有下式的化合物或其盐或溶剂合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170802 US 62/540,3271.具有下式的化合物或其盐或溶剂合物：
其中：
A为饱和的或不饱和的环，其具有5个或6个碳原子以及任选的一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，且A任选地在一个或多个环位置上取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基或烷基芳基；
X为氢、卤素、烷基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且X可任选地在一个或多个位置取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基酰氨基、吡咯烷基或苄基氧基；
m和n为相同或不同并选自0-6，任选地m和n的至少一个为至少1或m和n两者均为至少1，或任选地m和n的至少一个为至少2或m和n两者均为至少2；
R2和R3为相同或不同并选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氧基环烷基、芳基、氧基芳基、杂芳基、羧基、烷基-羧基酯、琥珀酰亚胺基-羧基-酯、芳基氨基、酰胺基、烷基-酰胺基和烷基-烷酰胺基，且R2和R3可任选地在一个或多个位置取代有取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、氧基-芳基、卤素-取代的氧基-芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、氨基烷基、羧基、羧基-烷基-酯、烷基-羧基-烷基-酯、烷基-羧基-琥珀酰亚胺基-酯、羧基-琥珀酰亚胺基-酯、羟基烷基、氧基-羟基烷基、氰基、-烷基-NH-C(O)-烷基-N-C(O)-O-烷基、-烷基-NH-C(O)-烷基-NH2、-NH-C(O)-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-NH-C(O)-，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6，酰胺基、烷基-酰胺基、烷基-烷酰胺基、芳基-烷酰胺基、氨基-烷基-烷酰胺基和烷基-N-C(O)-烷基-NH-C(O)-O-烷基；
或R2和R3一起形成4元、5元或6元含氮杂环或两个稠合的含氮杂环，其可为饱和的或不饱和的，且任选地包括另外的杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其中所述含氮杂环或两个稠合的含氮杂环在一个或多个位置上任选地取代有烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基、氰基、氨基烷基氧基-芳基、卤素-取代的氧基-芳基和N-苯基甲酰胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式：
其中各个R为相同或不同且选自氢、烷基、烯基、炔基；烷氧基、卤代烷基、氰基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·克拉尼奇，R·B·西尔弗曼，J·郑，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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