经取代稠合的嘧啶化合物及其用途制造技术

本申请所公开的是具有经取代的嘧啶或经取代的稠合的嘧啶核心结构的新型小分子及其用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。还公开的是包含所述小分子的药物组合物，在治疗与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中可给药该药物组合物，所述疾病或病症包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩。所述小分子可以包含荧光团或可以与荧光团缀合以便制备荧光探针用于高通量筛选方法中以经由荧光偏振鉴定葡糖脑苷脂酶活性的新调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代稠合的嘧啶化合物及其用途相关专利申请的交叉引用本申请要求在35U.S.C.§119(e)下于2017年8月2日提交的美国临时申请号62/540,327的优先权，其全部内容通过引用合并并入本文。
技术介绍
本专利技术的领域涉及新颖小分子和该新颖小分子用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。新颖小分子具有嘧啶或稠合的嘧啶核心结构，且小分子可以给药以治疗与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病和病症，包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩。葡糖脑苷脂酶(EC3.2.1.45)，其也称为β-葡糖脑苷脂酶、β-葡糖苷酶、D-葡糖基-N-酰基鞘氨醇葡糖水解酶或GCase，是具有葡糖神经酰胺酶活性的酶。裂解作为糖脂代谢中的中间体的化学葡糖脑苷脂的β-糖苷键需要葡糖脑苷脂酶。葡糖脑苷脂酶定位于溶酶体中，且葡糖脑苷脂酶(GBA1)基因中的缺失突变(disablingmutation)与溶酶体中脂质的异常蓄积有关。由GBA1中的突变引起的遗传疾病包括神经变性疾病，例如戈谢病和帕本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式的化合物或其盐或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170802 US 62/540,3271.具有下式的化合物或其盐或溶剂合物：



其中：
A为饱和的或不饱和的环，其具有5个或6个碳原子以及任选的一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，且A任选地在一个或多个环位置上取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基或烷基芳基；
X为氢、卤素、烷基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且X可任选地在一个或多个位置取代有烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基酰氨基、吡咯烷基或苄基氧基；
m和n为相同或不同并选自0-6，任选地m和n的至少一个为至少1或m和n两者均为至少1，或任选地m和n的至少一个为至少2或m和n两者均为至少2；
R2和R3为相同或不同并选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氧基环烷基、芳基、氧基芳基、杂芳基、羧基、烷基-羧基酯、琥珀酰亚胺基-羧基-酯、芳基氨基、酰胺基、烷基-酰胺基和烷基-烷酰胺基，且R2和R3可任选地在一个或多个位置取代有取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、氧基-芳基、卤素-取代的氧基-芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、氨基烷基、羧基、羧基-烷基-酯、烷基-羧基-烷基-酯、烷基-羧基-琥珀酰亚胺基-酯、羧基-琥珀酰亚胺基-酯、羟基烷基、氧基-羟基烷基、氰基、-烷基-NH-C(O)-烷基-N-C(O)-O-烷基、-烷基-NH-C(O)-烷基-NH2、-NH-C(O)-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2CH2O)q-CH2-CH2-NH-C(O)-，其中p和q独立地选自1-18、1-12或1-6，酰胺基、烷基-酰胺基、烷基-烷酰胺基、芳基-烷酰胺基、氨基-烷基-烷酰胺基和烷基-N-C(O)-烷基-NH-C(O)-O-烷基；
或R2和R3一起形成4元、5元或6元含氮杂环或两个稠合的含氮杂环，其可为饱和的或不饱和的，且任选地包括另外的杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其中所述含氮杂环或两个稠合的含氮杂环在一个或多个位置上任选地取代有烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷基-氧代-羟基烷基、氰基、氨基烷基氧基-芳基、卤素-取代的氧基-芳基和N-苯基甲酰胺基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式：



其中各个R为相同或不同且选自氢、烷基、烯基、炔基；烷氧基、卤代烷基、氰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·克拉尼奇，R·B·西尔弗曼，J·郑，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：美国;US