【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合物和方法相关申请本申请要求2017年11月22日提交的美国临时专利申请号62/589,972和2017年9月26日提交的美国临时专利申请号62/563,373的权益。这些申请中每一个的内容特此以引用的方式整体并入。政府资助声明本专利技术是根据美国国立卫生研究院授予的授权号CA151819、CA211015和CA213133在政府资助下完成的。政府对本专利技术具有某些权利。
技术介绍
胶质母细胞瘤(多形性胶质母细胞瘤；GBM)占成人原发性恶性脑肿瘤的大部分。表皮生长因子受体(EGFR)基因的扩增和突变是GBM中遇到的特征性遗传异常(Sugawa,等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.87:8602-8606；Ekstrand,等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.89:4309-4313)。靶向EGFR或其突变体组成型活性形式ΔEGFR的一系列潜在疗法(包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、单克隆抗体、疫苗和基于RNA的剂)目前正在开发中或处于用于治疗GBM的临床试验中。然而，迄今为止，它们在临床上的功效至今一直受到前期和获得性耐药性的限制(Taylor,等人(2012)Curr.CancerDrugTargets.12:197-209)。一个主要的限制是当前疗法诸如厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼和阿法替尼具有不良的脑渗透性(Razier,等人(2010)Neuro-Oncology12:95-103；Reardon,等人(2015)Neuro-Oncology17:430-...
【技术保护点】
1.一种式I-a或式I-b的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170926 US 62/563,373;20171122 US 62/589,9721.一种式I-a或式I-b的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Z是芳基或杂芳基；
R1是氢、烷基、卤基、CN、NO2、OR7、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、卤基、CN、NO2、OR8、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者R1和R2一起形成碳环或杂环；
R3是氢、烷基或酰基；
R4是烷氧基；
R5是烷基；并且
R7和R8各自独立地选自氢、烷基诸如烷氧基烷基、芳烷基或芳酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中如果R7和R8是烷氧基烷基并且R3是氢，则Z不是3-乙炔基苯基。
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z任选地被选自以下的R6取代：烷基、烷氧基、OH、CN、NO2、卤基、烯基、芳烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R7和R8各自独立地选自氢、芳烷基或芳酰基；
R6在每种情况下独立地选自烷基、烷氧基、OH、CN、NO2、卤基、烯基、芳烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者
R1和R2一起形成碳环或杂环。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中如果R7和R8组合形成杂环并且R3是氢，则Z不是2-氟,4-溴苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基或3-氯,4-氟苯基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(II-a)或式(II-b)的化合物：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是OR7。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R7是氢。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R7是烷基。
11.如权利要求8所述的化合物，其中R7是烷氧基烷基。
12.如权利要求8所述的化合物，其中R7是芳酰基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2是杂芳基，诸如呋喃基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述杂芳基被烷基、烷氧基、OH、CN、NO2、卤基、取代。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2是OR8。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R8是氢。
17.如权利要求15所述的化合物，其中R8是烷氧基烷基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中R8是被取代的烷基。
19.如权利要求15所述的化合物，其中R8是酰基。
20.如权利要求15所述的化合物，其中R8是芳酰基。
21.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1和R2组合形成碳环或杂环，诸如5元、6元或7元碳环或杂环。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述碳环或杂环被羟基、烷基(例如，甲基)或烯基(例如，乙烯基)取代。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是
24.如权利要求22所述的化合物，其中所述碳环或杂环被烷基(例如，甲基)取代，并且所述烷基部分相对于彼此为反式。
25.如权利要求24所述的化合物，其中所述化合物是
26.如权利要求22所述的化合物，其中所述碳环或杂环被烷基(例如，甲基)取代，并且所述烷基部分相对于彼此为顺式。
27.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物是
28.如权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)或(III-f)的化合物：
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
30.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R3是酰基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R3是烷基酰基。
32.如权利要求30所述的化合物，其中R3是烷氧基酰基。
33.如权利要求30所述的化合物，其中R3是酰氧基烷基。
34.如权利要求30所述的化合物，其中R3是
并且
R9是烷基。
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
Z是任选地被一个或多个R6取代的芳基或杂芳基；并且
R6在每种情况下独立地选自烷基、烷氧基、OH、CN、NO2、卤基、烯基、炔基、芳烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中Z是被1、2、3、4或5个R6取代的苯基。
37.如权利要求35或36所述的化合物，其中每个R6独立地选自卤基、烷基、炔基或芳基烷氧基。
38.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中Z是2-氟-3-氯苯基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、五氟苯基、2-氟-3-溴苯基、2-氟-3-乙炔基苯基和2-氟-3-(三氟甲基)苯基。
39.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中Z是3-乙炔基苯基。
40.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中Z是3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯。
41.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中Z是3-氯-2-(三氟甲基)苯基。
42.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中Z是2-氟-3-溴苯基。
43.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中Z是2-氟,5-溴苯基。
44.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中Z是2,6-二氟,5-溴苯基。
45.如权利要求35-44中任一项所述的化合物，其中：
Z被一个选自以下的R6取代：
并且
R9和R10独立地选自烷基。
46.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IV-a)的化合物：
并且每个R6独立地选自氟、氯或溴。
47.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IV-b)的化合物：
并且每个R6独立地选自氟、氯或溴。
48.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IV-c)的化合物：
并且每个R6独立地选自氟、氯或溴。
49.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IV-a)的化合物：
并且每个R6独立地选自氟、氯或溴。
50.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(V-b)的化合物：
并且每个R6独立地选自氟、氯或溴。
51.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(V-c)的化合物：
并且每个R6独立地选自氟、氯或溴。
52.如权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
53.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
54.一种抑制EGFR或其变体诸如ΔEGFR、EGFR细胞外突变体、EGFRA289、EGFRT263和/或EGFR激活突变体例如ex19缺失的方法，其包括向受试者施用如权利要求1-52中任一项所述的化合物或组合物。
55.一种治疗癌症的方法，其包括向需要癌症治疗的受试者施用如权利要求1-52中任一项所述的化合物或组合物。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、贲门癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、纤维肉瘤、胃癌、胃肠癌、头部、脊柱和颈部癌症、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、阴茎癌、睾丸生殖细胞癌、胸腺瘤癌、胸腺癌、肺癌、卵巢癌或前列腺癌。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述癌症是胶质瘤、星形细胞瘤或胶质母细胞瘤。
58.一种对被诊断患有胶质瘤或GBM的受试者进行分类的方法，所述方法包括：
a.从所述受试者获得生物样品；
b.用葡萄糖代谢抑制剂处理所述生物样品；以及
c.确定葡萄糖代谢是否被所述葡萄糖代谢抑制剂降低。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述生物样品来自GBM肿瘤。
60.如权利要求58或59所述的方法，其中所述方法还包括将葡萄糖降低水平与对照进行比较。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述对照包括非癌样品、具有不同表型的癌样品、具有野生型EGFR表达水平的癌症样品或在所述生物样品经受葡萄糖代谢抑制剂之前取自所述生物样品的癌样品。
62.如权利要求58-61中任一项所述的方法，其中所述方法还包括如果所述生物样品中葡萄糖代谢被所述葡萄糖代谢抑制剂降低，则将所述受试者分类为代谢反应者。
63.如权利要求63所述的方法，其中所述方法还包括用葡萄糖代谢抑制剂和细胞质p53稳定剂治疗所述被分类为代谢反应者的受试者。
64.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用葡萄糖代谢抑制剂和细胞质p53稳定剂。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是胶质瘤、星形细胞瘤或胶质母细胞瘤。
66.一种治疗受试者的胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括在确定所述受试者对EGFR抑制剂降低葡萄糖代谢易感之后，向所述受试者施用一定量的葡萄糖摄取抑制剂和细胞质p53稳定剂。
67.一种治疗受试者的胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括在确定所述受试者对EGFR抑制剂降低葡萄糖代谢易感之后，向所述受试者施用治疗有效量的葡萄糖摄取抑制剂和细胞质p53稳定剂。
68.一种减少受试者的胶质母细胞瘤增殖的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的EGFR抑制剂和MDM2抑制剂。
69.一种减少受试者的胶质母细胞瘤增殖的方法，所述方法包括在确定取自所述受试者的样品中的葡萄糖代谢对EGFR抑制剂易感之后，向所述受试者施用有效量的EGFR抑制剂和MDM2抑制剂。
70.一种用于在受试者中治疗癌症或减少癌细胞增殖的方法，其包括向所述受试者施用一定量的葡萄糖代谢抑制剂和p53稳定剂。
71.一种用于在已经被确定患有对葡萄糖代谢抑制剂有反应的癌症的受试者中治疗癌症或减少癌细胞增殖的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的葡萄糖代谢抑制剂和p53稳定剂。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述癌症是多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、低级星形细胞瘤、混合型少突星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、CNS癌症、非CNS癌症或CNS转移或肺癌。
73.一种治疗受试者的恶性胶质瘤或胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的葡萄糖代谢抑制剂和细胞质p53稳定剂。
74.一种治疗受试者的恶性胶质瘤或胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括在已经确定所述受试者对葡萄糖代谢抑制剂易感之后，向所述受试者施用一定量的所述葡萄糖代谢抑制剂和细胞质p53稳定剂。
75.如权利要求58-74中任一项所述的方法，其中已经通过包括以下的方法确定所述受试者对所述葡萄糖代谢抑制剂易感：
a.从所述受试者获得肿瘤活检物；
b.测量在所述葡萄糖代谢抑制剂存在时所述肿瘤细胞的葡萄糖摄取水平；
c.将步骤b.中获得的所述肿瘤细胞的葡萄糖摄取水平与对照的葡萄糖摄取水平进行比较；以及
d.如果与所述对照相比，所述肿瘤细胞的葡萄糖摄取水平降低，则确定所述受试者对所述葡萄糖代谢抑制剂易感。
76.如权利要求75所述的方法，其中葡萄糖摄取通过放射标记的葡萄糖2-脱氧-2-[氟-18]氟-D-葡萄糖(18F-FDG)的摄取来测量。
77.如权利要求76所述的方法，其还包括通过正...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·内桑森，W·X·麦伊，M·E·荣格，P·M·克拉克，T·F·克劳希，G·金姆，J·曾，L·乌纳，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。