【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及免疫治疗疾病领域。更具体地，本专利技术涉及用于治疗人类受试者的疾病如癌症或由例如病毒或细菌引起的感染的组合物和方法，所述方法包括施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含人cish-/-自然杀伤(nk)细胞和药学上可接受的载剂。
技术介绍
1、天然杀伤(nk)细胞是先天免疫系统的关键部分，并且是淋巴细胞群在抗肿瘤和抗感染免疫方面的重要效应子。然而，肿瘤进展和慢性感染通常会造成nk细胞耗尽，导致效应子功能不佳，并限制nk细胞的抗肿瘤/感染潜力。导致肿瘤和慢性感染中nk细胞耗尽的确切机制尚不清楚。
2、nk细胞对异常细胞的检测是通过来自配体和细胞因子(如白介素15(il-15))的激活和抑制信号来控制的。细胞因子诱导型含sh2的蛋白质(cis)是nk细胞中il-15信号传导的关键负调控因子，它由人的cish基因编码。cish是响应于il-15而快速诱导的，并且cish基因的缺失已显示出增加nk细胞对il-15的敏感性。小鼠的最新研究已经表明，cis是nk细胞介导的肿瘤免疫的有效抑制检查点。
3、nk细胞需要细胞因子如白介素2(il-2)和il-15来维持活性和功能，但是il-2会造成全身性毒性。因此，仍然需要用于治疗癌症和其他疾病的临床nk细胞疗法，其无需细胞因子或仅需要低细胞因子剂量即可维持扩增和功能。
技术实现思路
1、本公开总体上提供用于在癌症治疗中使用经cish-/-修饰的nk细胞的组合物和方法。经修饰的nk细胞表现出对il-2和/或il-
2、根据本公开的一个方面，提供了一种经cish-/-修饰的nk细胞，其可用作基于nk细胞的疗法的细胞来源，所述基于nk细胞的疗法用于治疗癌症和其他疾病或感染，具有优于未经修饰的天然nk细胞的改进的治疗效果。
3、根据本公开的一个方面，提供了一种用于制造cish-/-nk细胞的方法。
4、根据本公开的另一方面，提供了一种cish-/-nk细胞的细胞培养物，以及包含cish-/-nk细胞的药物组合物。
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1.一种用于治疗人类受试者的疾病或感染的方法，其包含向有需要的人类受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含人CISH-/-自然杀伤(NK)细胞和药学上可接受的载剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述NK细胞衍生自诱导的多能干细胞、胚胎干细胞或外周血细胞。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述CISH-/-NK细胞对于所述受试者是自体的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包含向所述受试者施用有效量的一种或多种细胞因子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述细胞因子是IL-2和/或IL-15，并且所述有效量小于用天然NK细胞治疗所需的有效量。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是造血系统癌症或实体瘤。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染是由病毒或微生物引起的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中与天然NK细胞相比，所述CISH-/-NK细胞对细胞因子刺激高度敏感并且展示出改进的扩增、抗肿瘤功能和抗病毒功能。
9.一种药物组合物，其包含人CI
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述CISH-/-NK细胞衍生自诱导的多能干细胞、胚胎干细胞或外周血细胞。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述CISH-/-NK细胞衍生自诱导的多能干细胞。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中与天然NK细胞相比，所述CISH-/-NK细胞对细胞因子刺激高度敏感并且展示出改进的扩增、抗肿瘤功能和抗病毒功能。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述细胞因子刺激包含用Il-2和/或IL-15的刺激。
14.一种用于产生人CISH-/-NK细胞的方法，其包含：
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述CISH基因的缺失是通过使用CRISPR系统实现的。
16.根据权利要求14所述的用于产生CISH-/-NK细胞的方法，其中所述衍生步骤进一步包含将所述CISH-/-iPSC、ESC或PBC分化为>80％CD34+，然后分化为>80％CD45+和CD56+。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第二次分化在与Notch配体接触时发生。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述Notch配体由OP9-DL4细胞提供。
19.一种细胞培养物，其包含人CISH-/-NK细胞。
20.根据权利要求19所述的细胞培养物，其中与天然NK细胞相比，所述CISH-/-NK细胞对细胞因子刺激高度敏感并且展示出改进的扩增、抗肿瘤功能和抗病毒功能。
...【技术特征摘要】
1.一种用于治疗人类受试者的疾病或感染的方法，其包含向有需要的人类受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含人cish-/-自然杀伤(nk)细胞和药学上可接受的载剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述nk细胞衍生自诱导的多能干细胞、胚胎干细胞或外周血细胞。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述cish-/-nk细胞对于所述受试者是自体的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包含向所述受试者施用有效量的一种或多种细胞因子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述细胞因子是il-2和/或il-15，并且所述有效量小于用天然nk细胞治疗所需的有效量。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是造血系统癌症或实体瘤。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染是由病毒或微生物引起的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中与天然nk细胞相比，所述cish-/-nk细胞对细胞因子刺激高度敏感并且展示出改进的扩增、抗肿瘤功能和抗病毒功能。
9.一种药物组合物，其包含人cish-/-nk细胞和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述cish-/-nk细胞衍生自诱导的多能干细胞、胚胎干细胞或外周血细胞。
11.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·考夫曼，朱煌，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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