吉非替尼与水杨酸共晶体制造技术

本发明专利技术提供了一种吉非替尼与水杨酸的共晶体及其制备方法和其在制备治疗疾病的药物中的用途。该共晶体中吉非替尼和水杨酸的摩尔比为1：2，另外以2θ表示的X射线衍射谱图在5.90±0.2°，6.59±0.2°，13.20±0.2°，13.96±0.2°，16.50±0.2°，20.01±0.2°有特征峰；该共晶具有较好的化学稳定性、具有较高的溶解度及较优异的生物利用度；通过研磨法即可获得吉非替尼与水杨酸的共晶体，该方法操作简便，收率稳定，可重复性强。

【技术实现步骤摘要】
吉非替尼与水杨酸共晶体
本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种吉非替尼与水杨酸共晶体及其制备方法与应用。
技术介绍
吉非替尼，商品名为易瑞沙(Iressa)，化学名为4-(3-氯–4-氟苯基胺基)-7-甲氧基–6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉，是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛化学治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第1个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物，2005年2月经批准正式在中国上市。目前有很多文献都报道了吉非替尼存在多晶型问题，由于药物的不同晶型会直接影响药物在体内的溶解度、溶出度、与靶点的作用等进而影响药效的发挥，鉴于吉非替尼治疗作用的重要性和不菲的价格，虽然可药用的吉非替尼已经上市多年，但是对其优势药用晶型的研究报道从未间断。专利WO9633980首次公开了吉非替尼化合物的制备方法，但该专利没有具体公开所制备的化合物是结晶型还是非晶型，也没有具体公开所述化合物是否可以溶剂化的形式存在。专利CN100404032C公开了吉非替尼Form1(多晶型物)、Form2(甲醇溶剂合物)、Form3(DMSO溶剂合物)、Form5(三水合物)四种晶型及其制备方法。该专利指出用溶剂或溶剂混合物洗涤Form3、Form2或Form5后，分离即可获得Form1多晶型物，研究发现Form1稳定性好，适合吉非替尼的固体制剂如片剂和胶囊剂，但在实际制备过程中，Form1的获得存在重现性差的现象，可能是该形式的晶体存在多晶型现象所致。Form2甲醇溶剂合物和Form3DMSO溶剂合物的稳定性都低于Form1，并且Form2晶型中甲醇的含量约为药典限度的10倍(药典限度为0.3％)，Form3晶型中DMSO的含量约为药典限度的30倍(药典限度为0.5％)，可见Form2和Form3形式的晶型也比较容易制备，但是过多的溶剂残留使其并不适合作为药用晶型。Form5三水合物的稳定性同样不如Form1好，仅仅在水中十分稳定，适合以水性混悬剂的剂型给药，这也极大的限制Form5晶型的应用。专利WO2006090413A1公开了吉非替尼Form6晶型及制备方法，其制备方法为将无水吉非替尼与水混合，环境温度下搅拌18-20h，过滤空气干燥得到Form6，该晶型为单水合物晶型，稳定性低于Form1，并且同样存在与Form5晶型相似的应用受限的问题。专利CN103896863B公开了吉非替尼的新晶型Form7形式及其制备方法，并且研究了该晶型在大鼠体内的药代动力学，结果表明该晶型与市售Form1晶型的药代动力学参数并无显著差异，但是并未对该晶型的其它性质进行研究。专利CN103896861A公开了无定形吉非替尼即Form8形式及其制备方法，但是由于无定形物存在的理化缺陷，一般并不会被选为药用晶型。专利CN104693127B公开了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法，但是研究发现晶体中乙二醇的含量约为药典限度的300倍(0.062％)，如此高的有机溶剂残留量致该晶型同样不适合作为药用晶型。虽然现有文献已经公开了众多的吉非替尼晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善，尤其是关于吉非替尼共晶化合物的全面研究尚未见报道。药物共晶新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(APT)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。由于在溶出、渗透、吸湿和稳定性等方面具有潜在的优势，药物共晶体在药物制备领域引起越来越多研究者的兴趣。专利WO2014016848虽然有提到吉非替尼与对羟基苯甲酸可以形成共晶，但是并未给出相应的制备方法，更没有对该共晶的性质进行研究，专利技术人在在研究中尝试多种方法均未成功获得该专利所述的吉非替尼与对羟基苯甲酸的共晶；专利WO2015170345也提到了吉非替尼与苯甲酸的共晶，但是研究发现其方法并不具有通用性，并且该专利制备的苯甲酸共晶相比于现有的吉非替尼晶型并没有突出的性质。
技术实现思路
针对现有的吉非替尼晶型存在的溶解度低、稳定性差、制备过程中重现性差和有机溶剂残留过多的问题，本专利技术旨在提供一种可替代现有晶型的吉非替尼-水杨酸共晶体，该共晶具有较好的化学稳定性、具有较高的溶解度，并且通过共晶体的形成有效避免了现有晶型的转晶现象及溶剂残留的问题。本专利技术的具体
技术实现思路
如下：本专利技术第一方面，提供了吉非替尼-水杨酸共晶体，所述的共晶体中，吉非替尼和水杨酸的摩尔比为1∶2。优选的，所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.90±0.2°，6.59±0.2°，13.20±0.2°，13.96±0.2°，16.50±0.2°，20.01±0.2°处有特征峰。优选的，所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.90±0.2°，6.59±0.2°，8.22±0.2°，10.35±0.2°，10.97±0.2°，11.83±0.2°，13.20±0.2°，13.96±0.2°，16.50±0.2°，17.24±0.2°，20.01±0.2°，22.24±0.2°，25.0±0.2°处有特征峰。优选的，所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.90±0.2°，6.59±0.2°，8.22±0.2°，10.35±0.2°，10.97±0.2°，11.83±0.2°，13.20±0.2°，13.96±0.2°，16.18±0.2°，16.50±0.2°，17.24±0.2°，17.80±0.2°，18.33±0.2°，20.01±0.2°，20.80±0.2°，22.24±0.2°，22.93±0.2°，25.04±0.2°，28.14±0.2°处有特征峰。优选的，所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。优选的，所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，其在差示扫描量热曲线DSC中存在一个吸热峰，对应温度范围为196.44～215.43℃，其峰值为201.62℃。优选的，所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P212121；晶胞参数为：α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，晶胞体积本专利技术第二方面，提供一种吉非替尼-水杨酸共晶体的制备方法，具体制备步骤包括：将吉非替尼和水杨酸放入研钵中，滴加少量有机溶剂A研磨至白色粉末，后再次加入适量溶剂A继续研磨，得到透明溶液，控温静置析晶，过滤，真空干燥得吉非替尼-水杨酸共晶体。优选的，所述的有机溶剂A选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇的一种或其组合；进一步地优选的，所述有机溶剂A选乙醇、甲醇的一种或其组合。优选的，所述吉非替尼与水杨酸的摩尔比为1∶1.8～2.5；进一步优选的，吉非替尼和水杨酸的摩尔比为1∶1.8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吉非替尼-水杨酸共晶体，其特征在于，所述的共晶体中吉非替尼与水杨酸的摩尔比为1：2。/n

【技术特征摘要】
20190605 CN 20191048645851.一种吉非替尼-水杨酸共晶体，其特征在于，所述的共晶体中吉非替尼与水杨酸的摩尔比为1：2。


2.如权利要求1所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.90±0.2°，6.59±0.2°，13.20±0.2°，13.96±0.2°，16.50±0.2°，20.01±0.2°有特征峰。


3.如权利要求1所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.90±0.2°，6.59±0.2°，8.22±0.2°，10.35±0.2°，10.97±0.2°，11.83±0.2°，13.20±0.2°，13.96±0.2°，16.50±0.2°，17.24±0.2°，20.01±0.2°，22.24±0.2°，25.0±0.2°有特征峰。


4.如权利要求1所述的吉非替尼-水杨酸共晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.90±0.2°，6.59±0.2°，8.22±0.2°，10.35±0.2°，10.97±0.2°，11.83±0.2°，13.20±0.2°，13.96±0.2°，16.18±0.2°，16.50±0.2°，17.24±0.2°，17.80±0.2°，18.33±0.2°，20.01±0.2°，20.80±0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，刘忠，翟立海，张明明，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37