喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及其应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗肿瘤活性的喹唑啉类化合物，该喹唑啉类化合物的制备方法、包括该喹唑啉类化合物的药物组合物及其应用。这种喹唑啉类化合物，在保留喹唑啉类化合物4位、6位或7位取代基团的同时，在2位上引入亲电的Michael受体。这种喹唑啉类化合物结构新颖，并且结合具体实施例部分的实验数据，可以看出，这种喹唑啉类化合物表现出良好的抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，特别是涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及其应用。
技术介绍
喹唑啉在药物化学里是一类优势药物骨架，其衍生物具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、抗高血压等生物活性，因其作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的核心骨架而受到广泛的关注。具体来说，4位苯氨基取代的喹唑啉作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的主体骨架结构，以此骨架为基础，前后发展出两代EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物，比如抗肿瘤药吉非替尼、厄洛替尼、达克替尼和阿法替尼等。尽管喹唑啉2位的结构修饰在开发EGFR酪氨酸激酶抑制剂方面是不利的，但是该位点的结构修饰可以获得结构多样性的喹唑啉衍生物，是发现其它靶点小分子药物的一条有效途径。JineetkumarGawad设计并合成一类2-酰胺取代的喹唑啉衍生物，该类衍生物能够抑制DpRE1酶的活性，具有抗结核杆菌的生物活性。(J.Mol.Struct.2020,1217,128394)KishorH.Chikhalia报道了2-苯乙烯取代4-苯基脲(硫脲)取代的喹唑啉衍生物，这类化合物对革兰氏阳性菌有显著的抗菌活性。(Arch.Pharm.Chem.LifeSci.2012,345,964.)PingGong根据靶向PI3K的临床候选药物GDC-0941的结构出发，设计、合成了一类2-苯腙取代4-吗啉取代的喹唑啉衍生物，这类衍生物对多种肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，PI3Kα可能是其发挥抗肿瘤活性的靶点之一。(Bioorg.Chem.2019,90,103086)DongmeiZhao报道了一系列2,4-二氨基取代的喹唑啉衍生物作为PAK4的抑制剂，这类化合物对肺癌A549细胞具有显著的抗增值活性。(CancerLett.2012,317,24；Molecules2018,23,417)除此以外，2-芳基取代4-氨基取代的喹唑啉衍生物BMS-919373作为Ikur抑制剂，被开发为抗心律失常的临床候选药物。(J.Med.Chem.2017,60,3795)为进一步探索喹唑啉骨架的化学空间，寻找其它具有优良药理活性的药物分子，本专利技术对喹唑啉2位进行化学修饰，引入亲电的Michael受体结构单元。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种具有抗肿瘤活性的喹唑啉类化合物。此外，还有必要提供一种上述喹唑啉类化合物的制备方法、包括该喹唑啉类化合物的药物组合物及其应用。一种喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下通式I：其中：X为N；-R1和-R2不相连，-R1为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基、杂芳基或杂环基，X为F、Cl、Br或I；-R2为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基、杂芳基或杂环基，X为F、Cl、Br或I；或者，-R1和-R2相连形成n为0、1、2、3、4或5；-R3为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基、杂芳基或杂环基，X为F、Cl、Br或I；-R4为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基、杂芳基或杂环基，X为F、Cl、Br或I；-R5为C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、取代的苯基、取代的芳基或取代的杂芳基，所述取代的苯基、所述取代的芳基或所述取代的杂芳基上含有一个、两个或两个以上的取代基，所述取代基为羟基、胺基、-X、甲基、乙基、-CX3、C3～C12的单环环烷基、-OCH3、-OCH2CH3、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基和硝基、螺环基或螺环杂环基，其中，X为F、Cl、Br或I；-R6和-R7不相连，-R6和-R7一个选自-H，另一个为取代的苯基，所述取代的苯基含有一个、两个或两个以上的取代基，所述取代基为羟基、胺基、-X、甲基、乙基、-CX3、乙炔基、C3～C12的单环环烷基、-OCH3、-OCH2CH3、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、螺环基或螺环杂环基，其中，X为F、Cl、Br或I；或者，-R6和-R7相连于同一个N。一种上述的喹唑啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：将化合物V、乙炔苯胺、吡啶和有机溶剂混合，加热回流反应，终止反应后冷却并纯化，得到具有通式I的喹唑啉类化合物；一种药物组合物，包括上述的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐。一种上述的喹唑啉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。这种喹唑啉类化合物，在保留喹唑啉类化合物4位、6位或7位取代基团的同时，在2位上引入亲电的Michael受体。这种喹唑啉类化合物结构新颖，并且结合具体实施例部分的实验数据，可以看出，这种喹唑啉类化合物表现出良好的抗肿瘤活性。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术公开了一种喹唑啉类化合物，具有如下通式I：其中：X为N；-R1和-R2不相连，-R1为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下通式I：/n

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下通式I：



其中：
X为N；
-R1和-R2不相连，-R1为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基、杂芳基或杂环基，X为F、Cl、Br或I；-R2为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基、杂芳基或杂环基，X为F、Cl、Br或I；或者，-R1和-R2相连形成n为0、1、2、3、4或5；
-R3为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基、杂芳基或杂环基，X为F、Cl、Br或I；-R4为-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基、硝基、-CX3、取代的C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、C1～C10的直链烷氧基、取代的C3～C10的支链烷氧基、取代的苯基、杂芳基或杂环基，X为F、Cl、Br或I；
-R5为C1～C10的直链烷基、取代的C3～C10的支链烷基、取代的环烷基、取代的苯基、取代的芳基或取代的杂芳基，所述取代的苯基、所述取代的芳基或所述取代的杂芳基上含有一个、两个或两个以上的取代基，所述取代基为羟基、胺基、-X、甲基、乙基、-CX3、C3～C12的单环环烷基、-OCH3、-OCH2CH3、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、氰基、酯基、羧基、磺酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、酰胺基、氨基酰基、脲基、硫脲基和硝基、螺环基或螺环杂环基，其中，X为F、Cl、Br或I；
-R6和-R7不相连，-R6和-R7一个选自-H，另一个为取代的苯基，所述取代的苯基含有一个、两个或两个以上的取代基，所述取代基为羟基、胺基、-X、甲基、乙基、-CX3、乙炔基、C3～C12的单环环烷基、-OCH3、-OCH2CH3、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯...

【专利技术属性】
技术研发人员：车超，朱振东，陈煌灿，黎婷，狄曼，向德虎，杨奇，杨震，
申请(专利权)人：深圳湾实验室，北京大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东;44