【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HER2抑制剂的氰基喹啉酰胺化合物及使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年6月14日提交的美国临时申请号62/684,949的优先权，该申请的内容通过引用以其全文特此并入。
技术介绍
人表皮生长因子受体2(HER2)是人表皮生长因子受体家族的成员。异常HER2表达或活性是许多癌症(例如乳腺癌、肺癌、胃肠癌和卵巢癌)的主要原因之一。女性中最常见的恶性肿瘤以及癌症相关死亡的第二大原因是乳腺癌。大约15％-25％的乳腺癌中出现HER2基因的扩增、HER2蛋白的过表达、或两者，这些乳腺癌被归类为HER2阳性。此外，据报道在大约1％-4％的NSCLC患者中出现HER2突变(主要由外显子20插入突变组成)。I期和II期临床数据证实了携带HER2突变的患者部分应答于阿法替尼、来那替尼、或达克替尼的治疗。尽管已经报道了具有HER2insYVMA的患者对阿法替尼(作为单一药剂)具有持久响应，但最近达克替尼的II期试验在所有13名具有HER2insYVMA(A775_G776insYVMA)(代表了肺癌中高达80％的HER2突变)的患者中均未显示出应答。因此，需要新型HER2抑制剂。此外，需要具有针对HER2突变的活性的化合物，因为它们在治疗携带此类突变的肿瘤中可能具有扩展的效用。
技术实现思路
本申请的特征在于抑制人表皮生长因子受体2(HER2)的一类新型小分子化合物。在一些实施例中，这些化合物能够调节对其他药物具有抗性的HER2(例如抑制或减弱其活性)，这些HER2是例如具有一个或多个突变的HER2。在一...
【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180614 US 62/684,9491.一种具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A是萘基或包含两个5元或6元环和选自N、O和S的1-4个杂原子的二环杂芳基，并且任选地被一个或多个RA取代；
每个RA独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-C6烷基氨基、或二-C1-C6烷基氨基；
X是N或C-CN；
R1是C1-C6烷基、或包含一个5元或6元环和选自N和O以及至少一个N的1-3个杂原子的(CH2)1-3-杂环基，其中该烷基任选地被一个或多个RB’取代并且该杂环基任选地被一个或多个RB取代；
m为0、1或2；
每个R2独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、或NHC(O)R5；
n是0、1、2、3或4；
每个R3独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-C6烷基氨基、或二-C1-C6烷基氨基；
R4和R5各自独立地是任选地被一个或多个Rx取代的C2-C4烯基；
每个Rx独立地是NH2、C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、或包含4元至7元环和选自N、O和S的1-3个杂原子的杂环基，其中该杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基独立地选自卤素、OH和C(O)(C1-C3)烷基；
每个RB’独立地是C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、OH、CN、NO2、NH2、C1-C6烷基氨基、或二-C1-C6烷基氨基；并且
每个RB独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或RB’，
其中当A是4-喹啉基并且n是1时，R3不是卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是任选地被一个或多个RA取代的萘基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是包含两个5元或6元环和选自N、O和S的1-4个杂原子的二环杂芳基，并且任选地被一个或多个RA取代。
4.如权利要求1或3所述的化合物，其中A是包含一个5元环和一个6元环的二环杂芳基。
5.如权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，其中A是并且任选地被一个或多个RA取代。
6.如权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，其中A是并且任选地被一个或多个RA取代。
7.如权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，其中A是并且任选地被一个或多个RA取代。
8.如权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，其中A是并且任选地被一个或多个RA取代。
9.如权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，其中A是并且任选地被一个或多个RA取代。
10.如权利要求1或3所述的化合物，其中A是包含两个6元环的二环杂芳基。
11.如权利要求1、3和10中任一项所述的化合物，其中A是并且任选地被一个或多个RA取代。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中每个RA独立地是C1-C6烷基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中至少一个RA是甲基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中X是N。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中X是C-CN。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个RB’取代的C1-C6烷基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个RB’取代的甲基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个RB’取代的乙基。
20.如权利要求1-16和19中任一项所述的化合物，其中R1是乙基。
21.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1是包含一个5元或6元环和选自N和O以及至少一个N的1-3个杂原子的(CH2)1-3-杂环基，其中该杂环基任选地被一个或多个RB取代。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R1是包含一个5元或6元环和选自N和O以及至少一个N的1-3个杂原子的(CH2)-杂环基，其中该杂环基任选地被一个或多个RB取代。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中该杂环基是
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中m为0。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中m是1。
26.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中m是2。
27.如权利要求1-23、25和26中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是C1-C6烷基。
28.如权利要求1-23、25和26中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是C1-C6卤代烷基。
29.如权利要求1-23、25和26中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是C1-C6烷氧基。
30.如权利要求1-23、25和26中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是C1-C6卤代烷氧基。
31.如权利要求1-23、25和26中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是卤素、OH、CN、或NO2。
32.如权利要求1-23、25和26中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是NH2、C1-C6烷基氨基、或二-C1-C6烷基氨基。
33.如权利要求1-23、25和26中任一项所述的化合物，其中每个R2是NHC(O)R5。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中n是0。
35.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中n是1。
36.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中n是2。
37.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中n是3。
38.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中n是4。
39.如权利要求1-33和35-38中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是C1-C6烷基。
40.如权利要求1-33和35-39中任一项所述的化合物，其中至少一个R3是甲基。
41.如权利要求1-33和35-38中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是C1-C6烷基或卤素。
42.如权利要求1-33、35-38和41中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是甲基、乙基、F、或Cl。
43.如权利要求1-33、35-38、41和42中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是甲基或F。
44.如权利要求1-33、35-38、41和42中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是甲基或Cl。
45.如权利要求1-33、35-38和41中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是卤素。
46.如权利要求1-33、35-38和41-43中任一项所述的化合物，其中至少一个R3是F。
47.如权利要求1-33、35-38、41-42和...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·S·格雷，J·蒋，P·詹尼，J·松，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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