转录增强关联结构域(TEAD)的抑制剂以及其用途制造技术

本文提供了式(I”)、式(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】factor receptor inhibition.”Nat.Med.201622,262
‑
269；Sharma,S.等“A Chromatin
‑
Mediated Reversible Drug
‑
Tolerant State in Cancer Cell Subpopulations.”Cell 2010,141,69
‑
80)。随着时间的推移，药物耐受细胞可通过突变或非突变机制获得耐药性(Hata等,2016)。虽然已经提出这种状态的建立在很大程度上是随机的并且主要取决于表观遗传机制(Guler,G.D.等“Repression of Stress
‑
Induced LINE
‑
1Expression Protects Cancer Cell Subpopulations from Lethal Drug Exposure.”Cancer Cell 2017,32,221
‑
237.e13.；Sharma等.,2010)，但人们对癌细胞如何响应于药物治疗逃避最初的细胞凋亡(进入药物耐受状态的绝对要求)或在存在药物治疗的情况下保持耐受性的机制基础知之甚少。以前的工作表明，尽管在用EGFR TKI处理EGFR突变型细胞后持续抑制EGFR，但仅在几天内就发生ERK 1/2重新激活(Ercan,D.等“Reactivation of ERK signaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors.”Cancer Discov.2012,2,934
‑
947；Tricker,E.M.等“Combined EGFR/MEK Inhibition Prevents the Emergence of Resistance in EGFR
‑
Mutant Lung Cancer.”Cancer Discov.2015,5,960
‑
971)。同时抑制MEK有效防止ERK 1/2重新激活，引起更大的初始细胞凋亡反应，并且引起比单一剂EGFR抑制更持久的体外和体内肿瘤控制(Ercan等,2012；Tricker等,2015)。已在对先前EGFR TKI具抗性的患者中对EGFR(奥希替尼(osimertinib))和MEK(司美替尼(selumetinib))抑制剂组合进行了研究，并且还在II期临床试验中作为晚期EGFR突变型NSCLC的初始治疗进行了评估(NCT03392246；Ramalingam,S.等“Osimertinib plus selumetinib for patients with EGFR
‑
mutant(EGFRm)NSCLC following disease progression on an EGFR
‑
TKI:results from the Phase Ib TATTON study.In AACR”2019年年度会议,(Atlanta(GA):AACR)。然而，即使采用这种组合，仍然通过绕过EGFR/MEK抑制或通过不涉及重新激活EGFR下游信号传导的未知机制产生了获得性抗性(Tricker等,2015)。由于转录因子TEAD、YAP和TEAD
‑
YAP复合物在发育、细胞生长和增殖、组织稳态以及再生中的关键调控功能，开发这些转录因子(例如TEAD、YAP)的活性的调节剂(包括选择性调节剂(例如选择性抑制剂))，以便用作研究工具以及治疗与这些转录因子相关的各种疾病的治疗剂为重要的。开发用于通过使用转录因子TEAD、YAP、EGFR和/或MEK的调节剂的联合疗法治疗与这些转录因子(例如TEAD、YAP)相关的增殖性疾病的治疗剂也很重要，所述增殖性疾病可能对某些抗增殖剂具抗性(例如对EGFR和/或MEK的抑制剂具抗性的癌症)。

技术实现思路

[0006]本公开部分基于以下发现，消除致癌基因靶向疗法后(包括癌症(例如肺癌(例如EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)))的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗之后)产生的肿瘤休眠为有吸引力的治疗策略。然而，对决定肿瘤休眠建立的机制了解不足。最近观测到，通过组合EGFR/MEK抑制阻断EGFR TKI治疗之后的ERK1/2再激活揭露了因进入衰老样休眠状态而存活的细胞，以彻底表观遗传重建和高YAP/TEAD活性为特征。YAP/TEAD触发上皮至间充质转变(EMT)程序并且接合EMT转录因子SLUG，从而直接抑制促凋亡性BMF，从而限制药物诱发的凋亡。YAP或TEAD的药理学共抑制或YAP1的基因缺失全部通过增强EGFR/MEK抑制剂诱发的凋亡耗尽休眠细胞。因此，YAP激活可在长期不存在EGFR信号传导的情况下促进EGFR突变型NSCLC细胞存活。例如通过抑制TEAD和/或YAP消除此存活细
胞群体可增强靶向疗法的疗效，这最终可使得癌症患者的治疗反应持久。
[0007]本文描述了式(I)、式(I
’
)、式(I”)、式(II
’
)和式(II)的化合物以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物和前药以及它们的混合物。在某些实施方案中，式(I)、式(I
’
)、式(I”)和式(II)的化合物抑制转录因子TEAD的活性。
[0008]式(I)、式(I
’
)、式(I”)、式(II
’
)和式(II)的化合物以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物、前药以及组合物可例如在体外或体内(例如在生物样品中或在受试者体内)抑制转录因子(例如TEAD)的活性。在某些实施方案中，转录因子为转录增强关联结构域(TEAD)。在某些实施方案中，式(I)、式(I
’
)、式(I”)、式(II
’
)或式(II)的化合物与其他TEAD相比对特定TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)具选择性。本文描述了使用所公开的化合物以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物、前药以及组合物来研究转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的抑制。本文所描述的所公开的化合物还可用作治疗剂以预防和/或治疗与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的过度表达、活性增加和/或活性异常(例如增加、不受控制或不需要)相关的疾病。本文所描述的化合物可用于治疗和/或预防疾病或病症，例如治疗和/或预防有需要的受试者的疾病(例如增殖性疾病(例如癌症、良性肿瘤)、炎性疾病(例如纤维化)、自体免疫疾病(例如硬化症))。为治疗和/或预防本文所描述的疾病(例如增殖性疾病(例如癌症、良性肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种本文所描述的化合物，所述化合物具有式(I”)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：环A为任选取代的5元或6元任选取代的杂芳基、或包含至少一个氮原子的任选取代的杂环基、或双环杂芳基；环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
N(R
b
)2、
‑
SR
a
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)SR
a
、
‑
C(＝O)N(R
b
)2、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)SR
a
、
‑
OC(＝O)N(R
b
)2、
‑
N(R
b
)C(＝O)R
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)OR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)SR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)N(R
b
)2、
‑
SC(＝O)R
a
、
‑
SC(＝O)OR
a
、
‑
SC(＝O)SR
a
、
‑
SC(＝O)N(R
b
)2、
‑
C(＝NR
b
)R
b
、
‑
C(＝NR
b
)OR
a
、
‑
C(＝NR
b
)SR
a
、
‑
C(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
OC(＝NR
b
)R
b
、
‑
OC(＝NR
b
)OR
a
、
‑
OC(＝NR
b
)SR
a
、
‑
OC(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)R
b
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)OR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)SR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
SC(＝NR
b
)R
b
、
‑
SC(＝NR
b
)OR
a
、
‑
SC(＝NR
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)SR
a
、
‑
SC(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
C(＝S)R
a
、
‑
C(＝S)OR
a
、
‑
C(＝S)SR
a
、
‑
C(＝S)N(R
b
)2、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
NR
b
SO2R
a
、
‑
SO2N(R
b
)2、
‑
CN、
‑
SCN或
‑
NO2；X1为
‑
C(R
c
)2O
‑
、
‑
OC(R
c
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)N(R
c
)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
或
‑
N(R
c
)C(＝O)
‑
；X2为键、
‑
C(R
c
)2‑
；
‑
CO
‑
、
‑
OC(R
c
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)N(R
c
)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
或
‑
N(R
c
)C(＝O)
‑
；V1为＝N
‑
或＝C(R
d
)
‑
；R
a
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；R
b
或R
c
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或R
b
的两个实例，当存在时，可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；R
d
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；n为0、1、2或3；并且D1为式(i
‑
1)至式(i
‑
43)中的任一者的弹头：
其中：L3为键或任选取代的C1‑4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
L3a
‑
、
‑
NR
L3a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
L3a
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
NR
L3a
C(＝S)
‑
、
‑
C(＝S)NR
L3a
‑
、反
‑
CR
L3b
＝CR
L3b
‑
、顺
‑
CR
L3b
＝CR
L3b
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)NR
L3a
‑
、
‑
NR
L3a
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
L3a
‑
或
‑
NR
L3a
S(＝O)2‑
，其中R
L3a
为氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基，并且其中R
L3b
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
L3b
基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；L4为键或任选取代的C1‑4烃链；R
E1
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E1a
、
‑
CH2N(R
E1a
)2、
‑
CH2SR
E1a
、
‑
OR
E1a
、
‑
N(R
E1a
)2、
‑
Si(R
E1a
)3和
‑
SR
E1a
，其中R
E1a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E1a
基团连接形成任选取代的杂环；R
E2
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E2a
、
‑
CH2N(R
E2a
)2、
‑
CH2SR
E2a
、
‑
OR
E2a
、
‑
N(R
E2a
)2和
‑
SR
E2a
，其中R
E2a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E2a
基团连接形成任选取代的杂环；R
E3
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E3a
、
‑
CH2N(R
E3a
)2、
‑
CH2SR
E3a
、
‑
OR
E3a
、
‑
N(R
E3a
)2和
‑
SR
E3a
，其中R
E3a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E3a
基团连接形成任选取代的杂环；或R
E1
与R
E3
、或R
E2
与R
E3
、或R
E1
与R
E2
连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；R
E4
为离去基团；R
E5
为卤素；Y为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
E6
，其中R
E6
为氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基；a为1或2；并且z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X2为
‑
C(R
c
)2‑
。3.如权利要求1所述的化合物，其中X2为
‑
C(H)2‑
。4.如权利要求1所述的化合物，其中X2为键。5.如权利要求1或4所述的化合物，所述化合物具有式(I)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基；环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
N(R
b
)2、
‑
SR
a
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)SR
a
、
‑
C(＝O)N(R
b
)2、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)SR
a
、
‑
OC(＝O)N(R
b
)2、
‑
N(R
b
)C(＝O)R
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)OR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)SR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)N(R
b
)2、
‑
SC(＝O)R
a
、
‑
SC(＝O)OR
a
、
‑
SC(＝O)SR
a
、
‑
SC(＝O)N(R
b
)2、
‑
C(＝NR
b
)R
b
、
‑
C(＝NR
b
)OR
a
、
‑
C(＝NR
b
)SR
a
、
‑
C(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
OC(＝NR
b
)R
b
、
‑
OC(＝NR
b
)OR
a
、
‑
OC(＝NR
b
)SR
a
、
‑
OC(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)R
b
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)OR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)SR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
SC(＝NR
b
)R
b
、
‑
SC(＝NR
b
)OR
a
、
‑
SC(＝NR
b
)SR
a
、
‑
SC(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
C(＝S)R
a
、
‑
C(＝S)OR
a
、
‑
C(＝S)SR
a
、
‑
C(＝S)N(R
b
)2、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
NR
b
SO2R
a
、
‑
SO2N(R
b
)2、
‑
CN、
‑
SCN或
‑
NO2；X1为
‑
C(R
c
)2O
‑
、
‑
OC(R
c
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)N(R
c
)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
或
‑
N(R
c
)C(＝O)
‑
；V1为＝N
‑
或＝C(R
d
)
‑
；R
a
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；R
b
或R
c
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或R
b
的两个实例，当存在时，可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；R
d
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；n为0、1、2或3；并且D1为式(i
‑
1)至式(i
‑
43)中的任一者的弹头：
其中：L3为键或任选取代的C1‑4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
L3a
‑
、
‑
NR
L3a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
L3a
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
NR
L3a
C(＝S)
‑
、
‑
C(＝S)NR
L3a
‑
、反
‑
CR
L3b
＝CR
L3b
‑
、顺
‑
CR
L3b
＝CR
L3b
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)NR
L3a
‑
、
‑
NR
L3a
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
L3a
‑
或
‑
NR
L3a
S(＝O)2‑
，其中R
L3a
为氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基，并且其中R
L3b
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
L3b
基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；L4为键或任选取代的C1‑4烃链；R
E1
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E1a
、
‑
CH2N(R
E1a
)2、
‑
CH2SR
E1a
、
‑
OR
E1a
、
‑
N(R
E1a
)2、
‑
Si(R
E1a
)3和
‑
SR
E1a
，其中R
E1a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E1a
基团连接形成任选取代的杂环；R
E2
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E2a
、
‑
CH2N(R
E2a
)2、
‑
CH2SR
E2a
、
‑
OR
E2a
、
‑
N(R
E2a
)2和
‑
SR
E2a
，其中R
E2a
在每次出现时独立地选
自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E2a
基团连接形成任选取代的杂环；R
E3
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E3a
、
‑
CH2N(R
E3a
)2、
‑
CH2SR
E3a
、
‑
OR
E3a
、
‑
N(R
E3a
)2和
‑
SR
E3a
，其中R
E3a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E3a
基团连接形成任选取代的杂环；或R
E1
与R
E3
、或R
E2
与R
E3
、或R
E1
与R
E2
连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；R
E4
为离去基团；R
E5
为卤素；Y为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
E6
，其中R
E6
为氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基；a为1或2；并且z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。6.如权利要求1、4或5所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
a)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。7.如权利要求1或4
‑
6中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
b)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。8.如权利要求1或4
‑
7中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
c)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
9.如权利要求1或4
‑
8中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
d)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。10.一种式(I
’
)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基、或双环杂芳基；环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
N(R
b
)2、
‑
SR
a
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)SR
a
、
‑
C(＝O)N(R
b
)2、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
a
、
‑
OC(＝O)SR
a
、
‑
OC(＝O)N(R
b
)2、
‑
N(R
b
)C(＝O)R
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)OR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)SR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝O)N(R
b
)2、
‑
SC(＝O)R
a
、
‑
SC(＝O)OR
a
、
‑
SC(＝O)SR
a
、
‑
SC(＝O)N(R
b
)2、
‑
C(＝NR
b
)R
b
、
‑
C(＝NR
b
)OR
a
、
‑
C(＝NR
b
)SR
a
、
‑
C(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
OC(＝NR
b
)R
b
、
‑
OC(＝NR
b
)OR
a
、
‑
OC(＝NR
b
)SR
a
、
‑
OC(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)R
b
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)OR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)SR
a
、
‑
N(R
b
)C(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
SC(＝NR
b
)R
b
、
‑
SC(＝NR
b
)OR
a
、
‑
SC(＝NR
b
)SR
a
、
‑
SC(＝NR
b
)N(R
b
)2、
‑
C(＝S)R
a
、
‑
C(＝S)OR
a
、
‑
C(＝S)SR
a
、
‑
C(＝S)N(R
b
)2、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
NR
b
SO2R
a
、
‑
SO2N(R
b
)2、
‑
CN、
‑
SCN或
‑
NO2；X1为
‑
C(R
c
)2O
‑
、
‑
OC(R
c
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)N(R
c
)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
或
‑
N(R
c
)C(＝O)
‑
；V1为＝N
‑
或＝C(R
d
)
‑
；R
a
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；R
b
或R
c
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或R
b
的两个实例，当存在时，可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；R
d
在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；n为0、1、2或3；并且
D1为式(i
‑
1)至式(i
‑
43)中的任一者的弹头：
其中：L3为键或任选取代的C1‑4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
L3a
‑
、
‑
NR
L3a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
L3a
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
NR
L3a
C(＝S)
‑
、
‑
C(＝S)NR
L3a
‑
、反
‑
CR
L3b
＝CR
L3b
‑
、顺
‑
CR
L3b
＝CR
L3b
‑
、
‑
C≡
C
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)NR
L3a
‑
、
‑
NR
L3a
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
L3a
‑
或
‑
NR
L3a
S(＝O)2‑
，其中R
L3a
为氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基，并且其中R
L3b
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
L3b
基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；L4为键或任选取代的C1‑4烃链；R
E1
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E1a
、
‑
CH2N(R
E1a
)2、
‑
CH2SR
E1a
、
‑
OR
E1a
、
‑
N(R
E1a
)2、
‑
Si(R
E1a
)3和
‑
SR
E1a
，其中R
E1a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E1a
基团连接形成任选取代的杂环；R
E2
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E2a
、
‑
CH2N(R
E2a
)2、
‑
CH2SR
E2a
、
‑
OR
E2a
、
‑
N(R
E2a
)2和
‑
SR
E2a
，其中R
E2a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E2a
基团连接形成任选取代的杂环；R
E3
选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
E3a
、
‑
CH2N(R
E3a
)2、
‑
CH2SR
E3a
、
‑
OR
E3a
、
‑
N(R
E3a
)2和
‑
SR
E3a
，其中R
E3a
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个R
E3a
基团连接形成任选取代的杂环；或R
E1
与R
E3
、或R
E2
与R
E3
、或R
E1
与R
E2
连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；R
E4
为离去基团；R
E5
为卤素；Y为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
E6
，其中R
E6
为氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基；a为1或2；并且z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。11.如权利要求10所述的化合物，所述化合物具有式(I
’‑
a)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。12.如权利要求10或11所述的化合物，所述化合物具有式(I
’‑
b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。13.如权利要求10
‑
12中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
c)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。14.如权利要求10
‑
13中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
’‑
d)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中V1为＝N
‑
。16.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中V1为＝C(R
d
)
‑
。17.如权利要求1
‑
14或16中任一项所述的化合物，其中V1为＝C(H)
‑
。18.如权利要求1、4
‑
14或16
‑
17中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
e)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。19.如权利要求1、4
‑
14或16
‑
18中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。20.如权利要求1、4
‑
14或16
‑
19中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
g)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。21.如权利要求1、4
‑
14或16
‑
20中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
h)：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。22.如权利要求1
‑
21任一项所述的化合物，其中环A为任选取代的吡咯、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噻唑、任选取代的三唑、任选取代的噁二唑、任选取代的噻二唑、任选取代的四唑基、任选取代的吡啶、任选取代的哒嗪、任选取代的嘧啶或任选取代的吡嗪。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
其中R
e
的每个实例独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
OR
g
、
‑
N(R
g
)2、
‑
SR
g
、
‑
C(＝O)R
g
、
‑
C(＝O)OR
g
、
‑
C(＝O)SR
g
、
‑
C(＝O)N(R
g
)2、
‑
OC(＝O)R
g
、
‑
OC(＝O)OR
g
、
‑
OC(＝O)SR
g
、
‑
OC(＝O)N(R
g
)2、
‑
N(R
g
)C(＝O)R
g
、
‑
N(R
g
)C(＝O)OR
g
、
‑
N(R
g
)C(＝O)SR
g
、
‑
N(R
g
)C(＝O)N(R
g
)2、
‑
SC(...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳撒尼尔，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：