芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。具体涉及一种如式I所示的芳香化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，还提供了其制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明专利技术的化合物具有优异的Rad51抑制活性，能够有效抑制肿瘤细胞增殖，降低肿瘤细胞DNA双链断裂的修复；具有良好的药代动力学特征。具有良好的药代动力学特征。具有良好的药代动力学特征。

【技术实现步骤摘要】
芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
[0001]本申请要求申请日为2021年11月2日的中国专利申请2021112892194的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。本申请要求申请日为2022年3月24日的中国专利申请2022103027710的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术涉及一种芳香化合物及其制备方法、中间体、药物组合物和应用。

技术介绍

[0003]外源性刺激例如紫外线、电离辐射、DNA交联剂、缺氧等因素会引起细胞DNA损伤，其中以DNA双链断裂(DNA double
‑
strand breaks，DSBs)最为严重。DNA损伤的修复方式包括非同源末端连接(non
‑
homologous end joining，NHEJ)和同源重组(homologous repair，HR)。其中，同源重组利用了姊妹染色单体中的同源序列作为模板来引导修复合成进而恢复染色体完整性，是一种无错误的DNA双链断裂修复机制。同源重组的修复过程包括单链入侵、同源配对及链交换阶段。
[0004]研究显示，真核生物中同源重组的一个关键步骤在于一种被称为Rad51的重组酶。Rad51蛋白家族由真核生物基因Rad51所编码。人类Rad51蛋白是由339个氨基酸组成的蛋白，具有由5个短螺旋构成的致密区结构，该致密区被认为能由氨基末端的磷酸化所调控与DNA结合(Cellular and Molecular Life Sciences,2020，77，3
–
18)。在DNA修复过程中，Rad51蛋白发挥着链转移或链交换活性，启动DNA同源配对，即在单链DNA(ssDNA)上组装，生成螺旋纤维搜索同源双链DNA(dsDNA)，从而在最初的单链DNA与互补链之间形成新的配对碱基(Nature Structural&Molecular Biology,2017，24，40
–
46)。
[0005]研究表明，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中，Rad51蛋白表达水平升高。Rad51的高表达导致肿瘤对DNA损伤的修复能力增强，引起肿瘤侵袭转移能力增强和肿瘤对于放化疗的耐受。Rad51抑制剂单用或与PRAP抑制剂联合应用，对于部分肿瘤具有较好的临床治疗潜力。因此，开发新型Rad51抑制剂逐渐成为抗肿瘤药物的研究热点之一(Pharmacology&Therapeutics，2020，208，107492)。
[0006]中国专利申请CN201880072664.5(WO2019051465)公布了例如下式结构(化合物67A)的化合物，是Rad51的小分子抑制剂。
[0007]
技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。
本专利技术的芳香化合物能够抑制Rad51活性及肿瘤细胞增殖；具有良好的药代动力学特征。
[0009]本专利技术提供了一种式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中，
[0012]环Cy1为为其中，1位与环Cy2相连；
[0013]R
a
为未取代的或取代的C1‑6烷基、或未取代的或取代的C3‑6单环环烷基；所述取代的C1‑6烷基和取代的C3‑6单环环烷基被1、2、3或4个R
aa
取代；
[0014]R
b
和R
c
独立地为氢、未取代的或取代的C1‑6烷基、或未取代的或取代的C3‑6单环环烷基；所述取代的C1‑6烷基和取代的C3‑6单环环烷基被1、2、3或4个R
aa
取代；
[0015]R
aa
独立地为氘或卤素；
[0016]环Cy2为未取代的或取代的C3‑
12
环烷基、或未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基；所述取代的C3‑
12
环烷基和取代的3
‑
12元杂环烷基被1、2、3或4个R
d
取代；
[0017]R
d
独立地为卤素、OH、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基；
[0018]X1为
‑
NR
x1
‑
、
‑
NR
x1
C(O)O
‑
、
‑
NR
x1
C(O)NR
x1
‑
或
[0019]X2为
[0020]当X3与环Cy2的氮原子相连时，则X3为单键；当X3与环Cy2的碳原子相连时，则X3为
‑
NR
x3
‑
或
‑
O
‑
；
[0021]X4为
‑
NR
x4
‑
或
‑
O
‑
；
[0022]R
x1
、R
x2
、R
x3
和R
x4
独立地为H或C1‑6烷基；
[0023]R1为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的C1‑6烷基、未取代的或取代的C2‑6烯基、未取代的或取代的C3‑
12
环烷基、未取代的或取代的C6‑
10
芳基、未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基、或未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基；所述取代的苄基、取代的C1‑6烷基、取代的C2‑6烯基、取代的C3‑
12
环烷基、取代的C6‑
10
芳基、取代的3
‑
12元杂环烷基和取代的5
‑
12元杂芳
基被1、2、3或4个R
1a
取代；
[0024]R
1a
为卤素、OH、CN、C3‑6环烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NR
1a
‑1R
1a
‑2、或被1、2、3或4个R
1a
‑3取代的C1‑6烷基(例如，R
1a
独立地为卤素、OH、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基或
‑
NR
1a
‑1R
1a
‑2)；
[0025]R
1a
‑1和R
1a
‑2独立地为H或C1‑6烷基；
[0026]R
1a
‑3独立地为
[0027]R
1a
‑3‑1独立地为C1‑6烷基；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐：其中，环Cy1为为其中，1位与环Cy2相连；R
a
为未取代的或取代的C1‑6烷基、或未取代的或取代的C3‑6单环环烷基；所述取代的C1‑6烷基和取代的C3‑6单环环烷基被1、2、3或4个R
aa
取代；R
b
和R
c
独立地为氢、未取代的或取代的C1‑6烷基、或未取代的或取代的C3‑6单环环烷基；所述取代的C1‑6烷基和取代的C3‑6单环环烷基被1、2、3或4个R
aa
取代；R
aa
独立地为氘或卤素；环Cy2为未取代的或取代的C3‑
12
环烷基、或未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基；所述取代的C3‑
12
环烷基和取代的3
‑
12元杂环烷基被1、2、3或4个R
d
取代；R
d
独立地为卤素、OH、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基；X1为
‑
NR
x1
‑
、
‑
NR
x1
C(O)O
‑
、
‑
NR
x1
C(O)NR
x1
‑
或X2为当X3与环Cy2的氮原子相连时，则X3为单键；当X3与环Cy2的碳原子相连时，则X3为
‑
NR
x3
‑
或
‑
O
‑
；X4为
‑
NR
x4
‑
或
‑
O
‑
；R
x1
、R
x2
、R
x3
和R
x4
独立地为H或C1‑6烷基；R1为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的C1‑6烷基、未取代的或取代的C2‑6烯基、未取代的或取代的C3‑
12
环烷基、未取代的或取代的C6‑
10
芳基、未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基、或未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基；所述取代的苄基、取代的C1‑6烷基、取代的C2‑6烯基、取代的C3‑
12
环烷基、取代的C6‑
10
芳基、取代的3
‑
12元杂环烷基和取代的5
‑
12元杂芳基被1、2、3或4个R
1a
取代；
R
1a
为卤素、OH、CN、C3‑6环烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NR
1a
‑1R
1a
‑2、或被1、2、3或4个R
1a
‑3取代的C1‑6烷基(例如，R
1a
独立地为卤素、OH、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基或
‑
NR
1a
‑1R
1a
‑
2)；R
1a
‑1和R
1a
‑2独立地为H或C1‑6烷基；R
1a
‑3独立地为R
1a
‑3‑1独立地为C1‑6烷基；R2为H、未取代的或取代的C1‑6烷基、未取代的或取代的C3‑
12
环烷基、未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基或
‑
NR2‑1R2‑2；所述取代的C1‑6烷基、取代的C3‑
12
环烷基和取代的5
‑
12元杂芳基被1、2、3或4个R
2a
取代；R2‑1和R2‑2独立地为H、未取代的或取代的C1‑6烷基；所述取代的C1‑6烷基被1、2、3或4个R
2a
取代；或者R2‑1和R2‑2与它们连接的氮原子共同形成3
‑
7元杂环烷基；R
2a
独立地为OH、C1‑6烷氧基或C6‑
10
芳氧基；R3为H；R4为H、未取代的或取代的C1‑6烷基、未取代的或取代的C3‑6单环环烷基、或未取代的或取代的3
‑
7元杂环烷基；所述取代的C1‑6烷基、取代的C3‑6单环环烷基和取代的3
‑
7元杂环烷基被1、2、3或4个R
4a
取代；R
4a
独立地为卤素、OH、CN、未取代的或取代的C3‑
12
环烷基、未取代的或取代的C6‑
10
芳基、未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基、或未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基；所述取代的C3‑
12
环烷基、取代的C6‑
10
芳基、取代的3
‑
12元杂环烷基和取代的5
‑
12元杂芳基被1、2、3或4个R
4a
‑1取代；R
4a
‑1独立地为卤素、OH、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基；上述3
‑
7元杂环烷基、3
‑
12元杂环烷基和5
‑
12元杂芳基的杂原子或杂原子基团独立地为N、O、S或C(＝O)，杂原子或杂原子基团的个数独立地为1、2、3或4个。2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：(1)R
a
、R
b
和R
c
的定义中，所述未取代的或取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基独立地为C1‑4烷基，例如甲基或乙基；(2)R
a
、R
b
和R
c
的定义中，所述未取代的或取代的C3‑6单环环烷基中的C3‑6单环环烷基独立地为环丙基；(3)R
a
、R
b
和R
c
的定义中，所述取代的C1‑6烷基独立地被1个、2个或3个R
aa
取代，例如3个R
aa
取代；(4)R
aa
的定义中，所述卤素独立地为F；(5)环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3‑
12
环烷基为顺式构型或反式构型；(6)环Cy2的定义中，所述未取代的或取代的C3‑
12
环烷基中的C3‑
12
环烷基为C3‑6单环环烷
基或C6‑
12
桥环烷基，例如又例如(7)X1的定义中，
‑
NR
x1
C(O)O
‑
中的O原子与R1相连；(8)R
x1
、R
x2
、R
x3
和R
x4
独立地为H；(9)R1的定义中，所述未取代的或取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为C1‑4烷基，例如异丙基；(10)R1的定义中，所述未取代的或取代的C6‑
10
芳基中的C6‑
10
芳基为苯基；(11)R1的定义中，所述未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基中的3
‑
12元杂环烷基为3
‑
7元单环杂环烷基；(12)R1的定义中，所述未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基中的3
‑
12元杂环烷基的杂原子为O；(13)R1的定义中，所述未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基中的3
‑
12元杂环烷基的杂原子的个数为1个；(14)R1的定义中，所述未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基中的5
‑
12元杂芳基为5
‑
6元杂芳基；(15)R1的定义中，所述未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基中的5
‑
12元杂芳基的杂原子独立地为N或O；(16)R1的定义中，所述未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基中的5
‑
12元杂芳基的杂原子的个数为1个或2个；(17)R1的定义中，所述取代的5
‑
12元杂芳基被1或2个R
1a
取代，例如被1个或2个R
1a
取代，又例如被1个R
1a
取代；(18)R
1a
的定义中，所述C1‑6烷基为C1‑4烷基，例如甲基或乙基；(19)R
1a
的定义中，所述C1‑6卤代烷基为C1‑4卤代烷基，例如或
‑
CF3，又例如
‑
CF3；(20)R
1a
的定义中，卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(21)R
1a
的定义中，所述C3‑6环烷基为C3‑4环烷基，例如(22)R
1a
‑1和R
1a
‑2的定义中，所述C1‑6烷基为C1‑4烷基，例如甲基或乙基；(23)R
1a
‑3‑1的定义中，所述C1‑6烷基为C1‑4烷基，例如甲基或乙基；(24)R2的定义中，所述未取代的或取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；(25)R2的定义中，所述未取代的或取代的C3‑
12
环烷基中的C3‑
12
环烷基为C3‑6单环环烷基，例如环丙基；(26)R2的定义中，所述未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基中的5
‑
12元杂芳基为5
‑
6元杂芳基；(27)R2的定义中，所述未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基中的5
‑
12元杂芳基的杂原子为N；(28)R2的定义中，所述未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基中的5
‑
12元杂芳基的杂原子的
个数为4个；(29)R2的定义中，
‑
NR2‑1R2‑2为
‑
NH2或
‑
N(CH3)2，例如
‑
NR2‑1R2‑2为
‑
NH2；(30)R4的定义中，所述未取代的或取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为C1‑4烷基，例如异丙基；(31)R4的定义中，所述未取代的或取代的3
‑
7元杂环烷基中的3
‑
7元杂环烷基为3
‑
7元单环杂环烷基；(32)R4的定义中，所述未取代的或取代的3
‑
7元杂环烷基中的3
‑
7元杂环烷基的杂原子为O；(33)R4的定义中，所述未取代的或取代的3
‑
7元杂环烷基中的3
‑
7元杂环烷基的杂原子的个数为1个；(34)X2的定义中，中的N原子与R2相连；(35)X2的定义中，中的S原子与R2相连。3.如权利要求2所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：(1)R
a
、R
b
和R
c
的定义中，所述取代的C1‑6烷基独立地为
‑
CF3或
‑
CD3；(2)环Cy2的定义中，为顺式构型或反式构型；(3)R1的定义中，所述未取代的或取代的3
‑
12元杂环烷基中的3
‑
12元杂环烷基为氧杂环丁基，例如(4)R1的定义中，所述未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基中的5
‑
12元杂芳基为吡唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基或哒嗪基，例如唑基、恶唑基、嘧啶基或哒嗪基，例如(还例如(还例如(5)R1的定义中，所述取代的5
‑
12元杂芳基为被1或2个R
1a
取代的吡唑基或哒嗪基，例如(还例如又例如
(6)R2的定义中，所述未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基中的5
‑
12元杂芳基为四氮唑基，例如(7)R4的定义中，所述未取代的或取代的3
‑
7元杂环烷基中的3
‑
7元杂环烷基为氧杂环丁基，例如4.如权利要求1
‑
3任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：(1)环Cy1的定义中，中，R
a
为未取代的或取代的C1‑6烷基、或未取代的C3‑6单环环烷基；所述取代的C1‑6烷基被1、2、3或4个R
aa
取代；例如，为为(2)环Cy1的定义中，中，R
b
为被1、2、3或4个卤素取代的C1‑6烷基；例如，(3)环Cy1的定义中，中，R
c
为被1、2、3或4个卤素取代的C1‑6烷基；例如，5.如权利要求1
‑
3任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：(1)R
a
为未取代的或取代的C1‑6烷基、或未取代的C3‑6单环环烷基；所述取代的C1‑6烷基被1、2、3或4个R
aa
取代；R
a
优选为C1‑6烷基、C3‑6单环环烷基、被1、2或3个氟取代的C1‑6烷基或被
1、2或3氘取代的C1‑6烷基，例如甲基、乙基、环丙基、三氟甲基或(2)R
b
和R
c
独立地为被1、2、3或4个卤素取代的C1‑6烷基；(3)环Cy2为未取代的C3‑
12
环烷基、或未取代的3
‑
12元杂环烷基；环Cy2优选为未取代的C3‑
12
环烷基；例如，C3‑8环烷基，还例如环己基或二环辛烷基；(4)X1为
‑
NR
x1
‑
或
‑
NR
x1
C(O)O
‑
；(5)R
x1
、R
x2
和R
x3
独立地为H；(6)X4为
‑
O
‑
；(7)R1为未取代的苄基、未取代的C1‑6烷基、未取代的C6‑
10
芳基、未取代的3
‑
12元杂环烷基、或未取代的或取代的5
‑
12元杂芳基；所述取代的5
‑
12元杂芳基被1、2、3或4个R
1a
取代；R1优选为未取代的C1‑6烷基、未取代的苄基、未取代的苯基、未取代的3
‑
6元杂环烷基或未取或取代的5
‑
6元杂芳基(例如吡唑基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基)，所述取代的5
‑
6元杂芳基被1或2个R
1a
取代；(8)R
1a
独立地为卤素、C3‑6环烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或被1或2个R
1a
‑3取代的C1‑6烷基；R
1a
独立地优选为C1‑6烷基、C3‑6环烷基或C1‑6卤代烷基或被1或2个R
1a
‑3取代的C1‑6烷基；例如三氟甲基、甲基、环丙基、二氟甲基、乙基、一氟乙基、三氟乙基或被取代的C1‑6烷基；(9)R
1a
‑3独立地为(10)R
aa
独立地为氘或氟；(11)R2为H、未取代的C1‑6烷基、未取代的C3‑
12
环烷基、未取代的5
‑
12元杂芳基或
‑
NR2‑1R2‑2；R2优选为H、未取代的C1‑6烷基、未取代的C3‑
12
环烷基或
‑
NR2‑1R2‑2；(12)R4为未取代的C1‑6烷基或未取代的3
‑
7元杂环烷基，R4优选为未取代的C1‑6烷基。6.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物中各基团定义满足以下条件中的一种或多种：(1)环Cy2为例如其中可以为顺式构型或反式构型；(2)X1为
‑
NH
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
或(3)X2为(4)X3为
‑
NH
‑
；
(5)R1为异丙基、苯基、苄基、为异丙基、苯基、苄基、为异丙基、苯基、苄基、(例如异丙基、苯基、苄基、(例如异丙基、苯基、苄基、又例如异丙基、苯基、苄基、(6)R2为H、
‑
NH2、
‑
N(CH3)2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或(例如H、
‑
NH2、甲基、乙基、叔丁基、环丙基或)；(7)R4为异丙基或(8)X4为
‑
O
‑
；(9)
‑
X2‑
R2为7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物满足如下方案的任一一种：
方案1：环Cy1为为其中，1位与环Cy2相连；R
a
为未取代的或取代的C1‑6烷基、或未取代的C3‑6单环环烷基；所述取代的C1‑6烷基被1、2、3或4个R
aa
取代；R
b
和R
c
独立地为被1、2、3或4个卤素取代的C1‑6烷基；R
aa
独立地为氘或卤素；环Cy2为未取代的C3‑
12
环烷基；X1为
‑
NR
x1
‑
、
‑
NR
x1
C(O)O
‑
、
‑
NR
x1
C(O)NR
x1
‑
或X2为X3为
‑
NR
x3
‑
；X4为
‑
O
‑
；R
x1
、R
x2
和R
x3<...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨康敏，徐文方，
申请(专利权)人：上海旭成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：