视黄酸受体激动剂、其制备方法、中间体、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种视黄酸受体激动剂、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。该类化合物具体式(I)所示的结构。该类化合物具有较强的视黄酸受体γ的激动剂活性以及对视黄酸受体γ选择性，具有较弱的肝细胞稳定性；提示该类化合物在皮肤局部有更好的活性，进入体循环后，肝细胞中代谢更快。预示药物更加安全，成药性优异，可以潜在用于治疗与视黄酸受体相关的疾病。疾病。疾病。

【技术实现步骤摘要】
视黄酸受体激动剂、其制备方法、中间体、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一种视黄酸受体激动剂、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]视黄酸是一类维生素A的代谢产物，通过激活核受体来启动和调节基因表达，是细胞生长、分化增殖和程序性凋亡的关键调节因子，参与胚胎发育、组织分化和肿瘤等生理病理过程。视黄酸的生理作用由两类受体介导，即视黄酸受体(retinoic acid receptor,RAR)和视黄醇类物质
‑
X受体(retinoid X receptor,RXR)。其中，视黄酸受体RAR属于核受体超家族，包括α、β、γ三种。RARβ又分β1、β2、β3、β4等。视黄酸受体信号的功能最终是通过基因转录调控来实现，一个完整的视黄酸信号通路组成包括配体视黄酸，受体二联体化，视黄酸反应元件(RA response element,RARE)，以及辅助调节因子等。
[0003]在细胞发育的过程中，视黄酸受体RAR的分布具有时间和空间的特异性，不同的视黄酸受体途径对细胞的发育具有不同的功能。一般情况下，RARα在细胞中的表达最为广泛，存在与绝大多数组织中；RARβ在中枢神经系统高度表达；而RARγ则只表达与皮肤、上皮和软骨组织中。在人类和成年大鼠中，RARγ的表达产物高度限制在皮肤中，在其他器官中的表达量很低。研究表明，RARγ选择性激动剂具有治疗面部痤疮、银屑病等疾病的药效。
[0004]例如，Trifarotene(商品名Aklief)是由Galderma Research and Development公司开发的RARγ选择性激动剂，2019年由美国FDA批准用于9岁及以上青少年的面部痤疮的治疗(Lesley J.Scott,Drugs 2019,79,1905
–
1909)。Thoreau等人在文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018,28,1736
–
1741)中报道了化合物10d，也是RARγ的选择性激动剂：
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供了一种视黄酸受体激动剂、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。
[0007]一方面，本专利技术提供了一种式(I)所示的化合物：
[0008][0009]或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，
[0010]R1、R2和R3分别独立地为C1‑6烷基；或者，R1、R2和R3中的任意两个连同连接它们的Si原子形成4
‑
12元杂环烷基，其中所述4
‑
12元杂环烷基具有1、2、3或4个独立地选自Si、N、O和S的杂原子；
[0011]R4为C1‑6烷基、
–
NR
4a
R
4b
或
–
SiR
4c
R
4d
R
4e
；或者，R1、R2和R3中的任一个与R4连同连接它们的原子一起使形成或
[0012]R
4a
和R
4b
分别独立地为C1‑6烷基；或者，R
4a
和R
4b
连同连接它们的N原子一起形成4
‑
6元杂环烷基，所述4
‑
6元杂环烷基具有1、2或3个N原子；R
4c
、R
4d
和R
4e
分别独立地为C1‑6烷基；
[0013]环A、环B和环C分别独立地为4
‑
12元杂环，所述4
‑
12元杂环具有1、2、3或4个独立地选自Si、N、O和S的杂原子；R
4f
、R
4g
或R
4h
分别独立地为C1‑6烷基；m、n和q分别独立地为0、1、2或3；R5为C1‑6烷氧基或被一个或多个R
5a
取代的C1‑6烷氧基；
[0014]R
5a
分别独立地为卤素或羟基；
[0015]R6为H或C1‑6烷基。
[0016]在一些实施方案中，R1、R2和R3的定义中，所述C1‑6烷基可以分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
[0017]在一些实施方案中，R1、R2和R3的定义中，当R1、R2和R3中的任意两个连同连接它们的Si原子形成4
‑
12元杂环烷基时，所述4
‑
12元杂环烷基可以分别独立地为5
‑
10元杂环烷基，例如5
‑
6元杂环烷基。所述4
‑
12元杂环烷基可以分别独立地具有2个Si原子以及0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，例如具有2个Si原子。
[0018]在一些实施方案中，R4的定义中，所述C1‑6烷基可以分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0019]在一些实施方案中，R
4a
和R
4b
的定义中，所述C1‑6烷基可以分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如乙基。
[0020]在一些实施方案中，R
4a
和R
4b
的定义中，当R
4a
和R
4b
连同连接它们的N原子一起形成4
‑
6元杂环烷基时，所述4
‑
6元杂环烷基可以为5元杂环烷基；所述4
‑
6元杂环烷基可以具有1个N原子。所述4
‑
6元杂环烷基可以为
[0021]在一些实施方案中，R4的定义中，所述
–
NR
4a
R
4b
可以为或
[0022]在一些实施方案中，R
4c
、R
4d
和R
4e
的定义中，所述C1‑6烷基可以分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0023]在一些实施方案中，R
4f
、R
4g
和R
4h
的定义中，所述C1‑6烷基可以分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
[0024]在一些实施方案中，环A、环B和环C的定义中，所述4
‑
12元杂环可以分别独立地为5
‑
10元杂环，例如5
‑
6元杂环，又例如6元杂环。所述4
‑
12元杂环可以分别独立地具有2个Si原子以及0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，例如具有2个Si原子。所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物：或其互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，R1、R2和R3分别独立地为C1‑6烷基；或者，R1、R2和R3中的任意两个连同连接它们的Si原子形成4
‑
12元杂环烷基，其中所述4
‑
12元杂环烷基具有1、2、3或4个独立地选自Si、N、O和S的杂原子；R4为C1‑6烷基、
–
NR
4a
R
4b
或
–
SiR
4c
R
4d
R
4e
；或者，R1、R2和R3中的任一个与R4连同连接它们的原子一起使形成形成R
4a
和R
4b
分别独立地为C1‑6烷基；或者，R
4a
和R
4b
连同连接它们的N原子一起形成4
‑
6元杂环烷基，所述4
‑
6元杂环烷基具有1、2或3个N原子；R
4c
、R
4d
和R
4e
分别独立地为C1‑6烷基；环A、环B和环C分别独立地为4
‑
12元杂环，所述4
‑
12元杂环具有1、2、3或4个独立地选自Si、N、O和S的杂原子；R
4f
、R
4g
或R
4h
分别独立地为C1‑6烷基；m、n和q分别独立地为0、1、2或3；R5为C1‑6烷氧基或被一个或多个R
5a
取代的C1‑6烷氧基；R
5a
分别独立地为卤素或羟基；R6为H或C1‑6烷基。2.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物，其特征在于，R1、R2和R3的定义中，所述C1‑6烷基分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基；和/或，R1、R2和R3的定义中，当R1、R2和R3中的任意两个连同连接它们的Si原子形成4
‑
12元杂环烷基时，所述4
‑
12元杂环烷基分别独立地为5
‑
10元杂环烷基，例如5
‑
6元杂环烷基；和/或，R1、R2和R3的定义中，当R1、R2和R3中的任意两个连同连接它们的Si原子形成4
‑
12元杂环烷基时，所述4
‑
12元杂环烷基分别独立地具有2个Si原子以及0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，例如具有2个Si原子；和/或，R4的定义中，所述C1‑6烷基分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R
4a
和R
4b
的定义中，所述C1‑6烷基分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如乙基；和/或，R
4a
和R
4b
的定义中，当R
4a
和R
4b
连同连接它们的N原子一起形成4
‑
6元杂环烷基时，所述4
‑
6元杂环烷基为5元杂环烷基；和/或，R
4a
和R
4b
的定义中，当R
4a
和R
4b
连同连接它们的N原子一起形成4
‑
6元杂环烷基时，
所述4
‑
6元杂环烷基具有1个N原子；例如，所述4
‑
6元杂环烷基为和/或，R
4c
、R
4d
和R
4e
的定义中，所述C1‑6烷基分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R
4f
、R
4g
和R
4h
的定义中，所述C1‑6烷基分别独立地为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基；和/或，环A、环B和环C的定义中，所述4
‑
12元杂环分别独立地为5
‑
10元杂环烷基，例如5
‑
6元杂环，又例如6元杂环；和/或，环A、环B和环C的定义中，所述4
‑
12元杂环分别独立地具有2个Si原子以及0、1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，例如具有2个Si原子；和/或，R5的定义中，所述C1‑6烷氧基为C1‑4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如乙氧基、正丙氧基或正丁氧基；和/或，R
5a
的定义中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，R6的定义中，所述C1‑6烷基为C1‑4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。3.如权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物，其特征在于，R1、R2和R3分别独立地为C1‑6烷基，例如甲基；和/或，R1、R2和R3中的任意两个分别独立地为C1‑6烷基，例如甲基；和/或，R4为
–
NR
4a
R
4b
，例如和/或，R
4a
为C1‑6烷基，例如乙基；和/或，R
4b
为C1‑6烷基，例如乙基；和/或，R
4a
和R
4b
为C1‑6烷基，例如乙基；和/或，R
4f
分别独立地为C1‑6烷基，例如甲基；和/或，R
4g
分别独立地为C1‑6烷基，例如甲基；和/或，R
4h
分别独立地为C1‑6烷基，例如甲基；和/或，m为2；和/或，n为2；和/或，q为2；和/或，为例如和/或，为例如
和/或，为例如和/或，R5为被一个或多个R
5a
取代的C1‑6烷氧基，例如被一个R
5a
取代的C1‑6烷氧基，又例如
–
OCH2CH2OH、
–
OCH2CH2CH2OH或
–
OCH2CH2CH2CH2OH；和/或，R
5a
为羟基；和/或，R6为H。4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)所示的化合物，其特征在于，R1、R2和R3分别独立地为C1‑6烷基；R4为
–
NR
4a
R
4b
；R
4a
和R
4b
分别独立地为C1‑6烷基；或者，R
4a
和R
4b
连同连接它们的N原子一起形成4
‑
6元杂环烷基，所述4
‑
6元杂环烷基具有1、2或3个N原子；R5为被一个或多个R
5a
取代的C1‑6烷氧基；R
5a
分别独立地为卤素或羟基；R6为H或C1‑6烷基。5.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)所示的化合物，其特征在于，R1、R2和R3中的两个分别独立地为C1‑6烷基；R1、R2和R3中的任一个与R4连同连接它们的原子一起使形成其中，环A、环B和环C分别独立地为4
‑
12元杂环，所述4<...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐文方，谭云，
申请(专利权)人：上海旭成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：