RAD51抑制剂制造技术

本申请涉及由以下结构式表示的RAD51抑制剂，,和它们用以例如治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的使用方法。性疾病的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAD51 抑制剂
[0001]相关申请本申请要求于 2019 年 3 月 12 日提交的美国临时申请第 62/816,998号的优先权和权益，其全部内容通过引用并入。

技术介绍

[0002]RAD51是RAD51家族的成员，其促进DNA双链断裂(DSB)的修复。RAD51蛋白在大多数真核生物(从酵母到人类)中高度保守。人类RAD51 是一种 339
‑
氨基酸蛋白，其在通过同源重组 (HR)进行的 DNA 复制和修复中起主要作用。RAD51 催化断裂序列和未受损同源模板之间的链转移，以允许受损区域的再合成。
[0003]研究已表明，对某些DNA 损伤疗法的敏化与促进 HR DNA 修复的蛋白中的缺陷相关。这种敏化对于 DNA 交联化疗药物和电离辐射尤其剧烈。已经表明，可以部分抑制 HR 以使细胞对 DNA 损伤疗法敏感。例如，使用合成肽抑制 XRCC3（一种 RAD51 旁系同源蛋白）使中国仓鼠卵巢 (CHO)细胞对顺铂敏感，并抑制响应 DNA 损伤的亚核 RAD51 病灶的形成。研究人员通过过度表达源自 BRCA2 的显性负性 BRC 肽片段来抑制 RAD51 蛋白本身的表达或阻断其功能。鉴于对 DNA 损伤疗法的敏感性增加与 HR DNA 修复相关蛋白中的缺陷之间的联系，需要抑制 RAD51 的化合物。本申请解决了该需要。

技术实现思路

[0004]本申请涉及式I化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个变量的定义在下文中提供。
[0005]本申请还涉及包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
[0006]本申请进一步涉及治疗RAD51在其中起作用的疾病或病症（例如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）的方法。所述方法包括向有需要的对象施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或本文公开的药物组合物。
[0007]本申请进一步涉及本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物在制备用于治疗RAD51在其中起作用的疾病或病症（例如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）的药物中的用途。
[0008]本申请进一步涉及本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物，其用于治疗RAD51在其中起作用的疾病或病症，例如癌症、自身免疫
性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病。
[0009]本申请进一步涉及本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文公开的药物组合物在治疗RAD51在其中起作用的疾病或病症（例如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病）中的用途。
[0010]本申请提供了相对于已知的RAD51抑制剂具有改善的功效和安全性特征的化合物和组合物。本申请还提供了在治疗各种类型的疾病时具有针对RAD51的新作用机制的药剂。最后，本申请提供了用于治疗与RAD51相关的疾病和病症的新治疗策略。
[0011]本申请的细节在以下随附的描述中阐述。尽管在本申请的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料，但现在描述的是说明性方法和材料。本申请的其他特征、目的和优点将从说明书和从权利要求中显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用以其整体并入本文。
[0012]专利技术详述本申请的化合物在一个方面，本申请涉及式I化合物:或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：噻唑基环
ꢀꢀ
任选被 F 或 Cl 取代；环Cy是C3‑
C
7 环烷基、桥连的C6‑
C
12 环烷基或包含一个或两个3
‑
至7
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的饱和杂环基，其中所述环烷基或杂环基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、OH、CN、NH2、C1‑
C
4 烷基、C1‑
C
4 卤代烷基、C1‑
C
4 烷氧基和C1‑
C
4 卤代烷氧基；X1是NR
8 或O，或者，当X1与环 Cy 中的氮原子键合时，X
1 不存在；X2是NR
8 或O；R
1 是H或任选被卤素、OH、C1‑
C
6 烷氧基或C6‑
C
10 芳氧基取代的C1‑
C
6 烷基；R
2 是H或任选被卤素、OH、C1‑
C
6 烷氧基或C6‑
C
10 芳氧基取代的 C1‑
C6烷基；或 R
1 和 R
2 与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个3
‑
至7
‑
元环和 1
‑
3 个选自 N、O 和 S 的杂原子的杂环基；R
3 是C1‑
C6烷基（任选被一个或多个选自卤素、OH和CN的基团取代）、苯基、CH2‑
苯基、C3‑
C
7 环烷基、CH2‑
(C3‑
C7)环烷基、杂环基或CH2‑
杂环基，其中所述杂环基包含一个或两个3
‑
至7
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、苯基或杂环基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、OH、CN、C1‑
C
4 烷基、C1‑
C
4 卤代烷基、C1‑
C
4 烷氧基和
C1‑
C
4 卤代烷氧基；A1、A2、A3和A
4 各自独立地是N或C(R4)；每个 R
4 独立地是H、卤素、CN、OH、N(R6’
)2、C1‑
C
6 烷氧基、C(=O)N(R6)2、C(=O)OR6、C(=O)R6、Q
‑
T、C6‑
C
10 芳基或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个R9取代；每个 Q 独立地是C1‑
C
4 亚烷基或O
‑
(C1‑
C4)亚烷基，其中氧原子与环 键合；每个 T 独立地是C1‑
C
4 烷氧基、OH、N(R6)2、N(R5)C(=O)R6、N(R5)C(=O)OR6、C(=O)N(R6)2、C(=O)OR6、C(=O)R6、C6‑
C
10 芳基或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物:或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：环Cy是C3‑
C
7 环烷基、桥连的C6‑
C
12 环烷基、或包含一个或两个3
‑
至7
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的饱和杂环基，其中所述环烷基或杂环基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、OH、CN、NH2、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基和C1‑
C4卤代烷氧基；X1是NR
8 或O，或者，当X1与环Cy中的氮原子键合时，X1不存在；X2是NR
8 或O；R1是H或任选被卤素、OH、C1‑
C6烷氧基或C6‑
C
10
芳氧基取代的C1‑
C6烷基；R2是H或任选被卤素、OH、C1‑
C6烷氧基或C6‑
C
10
芳氧基取代的C1‑
C6烷基；或 R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或两个 3
‑
至7
‑
元环和1
‑
3 个选自N、O 和 S 的杂原子的杂环基；R3是任选被一个或多个选自卤素、OH和CN的基团取代的C1‑
C6烷基、苯基、CH2‑
苯基、C3‑
C
7 环烷基、CH2‑
(C3‑
C7)环烷基、杂环基或CH2‑
杂环基，其中所述杂环基包含一个或两个3
‑
至7
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、苯基或杂环基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、OH、CN、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C
4 烷氧基和C1‑
C4卤代烷氧基；A1、A2、A3和A4各自独立地是N或C(R4)；每个R
4 独立地是 H、卤素、CN、OH、N(R6’
)2、C1‑
C
6 烷氧基、C(=O)N(R6)2、C(=O)OR6、C(=O)R6、Q
‑
T、C6‑
C
10 芳基、或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个R9取代；每个 Q 独立地是C1‑
C4亚烷基或O
‑
(C1‑
C4)亚烷基，其中氧原子与环键合 ;每个T独立地是C1‑
C
4 烷氧基、OH、N(R6)2、N(R5)C(=O)R6、N(R5)C(=O)OR6、C(=O)N(R6)2、C(=O)OR6、C(=O)R6、C6‑
C
10 芳基、或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个R9取代；每个 R5独立地是H或C1‑
C4烷基；每个 R6’
独立地是H、任选被一个或多个R7取代的C1‑
C
6 烷基、C1‑
C
6 卤代烷基、C3‑
C
7 环烷基、包含一个或两个3
‑
至7
‑
元环和 1
‑
3 个选自 N、O 和 S 的杂原子的杂环基、C6‑
C
10 芳基或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个R9取代，其中至少一个R6’
不是H；
或者两个 R6’
与它们所连接的原子一起形成包含1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的3
‑
至10
‑
元的杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个R9取代；每个 R
6 独立地是H、任选被一个或多个R7取代的C1‑
C
6 烷基、C1‑
C
6 卤代烷基、C6‑
C
10 芳基、或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基部分任选被一个或多个R9取代；或者两个 R6与它们所连接的原子一起形成包含1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的3
‑
至10
‑
元的杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个R9取代；每个 R
7 独立地是N(R8)2、OR8、C6‑
C
10 芳基、或包含一个或两个5
‑
或6
‑
元环和1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；每个 R
8 独立地是H或C1‑
C
6 烷基；和每个 R
9 独立地是氧代、卤素、OH、CN、NH2、N(C1‑
C
4 烷基)2、C1‑
C
6 烷基、N(C1‑
C
4 烷基)2、C1‑
C
6 卤代烷基、C1‑
C
6 烷氧基或C1‑
C
6 卤代烷氧基，其中所述C1‑
C
6 烷基任选被一个或多个氧代、OH、O(C1‑
C
4 烷基)、CN、NH2、NH(C1‑
C
4 烷基)或N(C1‑
C
4 烷基)2取代。2.权利要求1所述的化合物，其中噻唑基环
ꢀꢀ
是未取代的。3.权利要求1所述的化合物，其中噻唑基环
ꢀꢀ
被F或Cl取代。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中环Cy是任选被一个或多个选自下述的基团取代的C3‑
C
7 环烷基：卤素、OH、CN、NH2、C1‑
C
4 烷基、C1‑
C
4 卤代烷基、C1‑
C
4 烷氧基和C1‑
C
4 卤代烷氧基。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中环Cy是任选被一个或多个选自下述的基团取代的环己基：卤素、OH、CN、NH2、C1‑
C
4 烷基、C1‑
C
4 卤代烷基、C1‑
C
4 烷氧基和C1‑
C
4 卤代烷氧基。6.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中环Cy是任选被一个或多个选自下述的基团取代的桥连的C6‑
C
12 环烷基：卤素、OH、CN、NH2、C1‑
C
4 烷基、C1‑
C
4 卤代烷基、C1‑
C
4 烷氧基和C1‑
C
4 卤代烷氧基。7.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中环Cy是包含一个或两个 3
‑
至7
‑
元环和 1
‑
3 个选自 N、O 和 S 的杂原子的饱和的杂环基, 其任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、OH、CN、NH2、C1‑
C
4 烷基、C1‑
C
4 卤代烷基、C1‑
C
4 烷氧基和C1‑
C
4 卤代烷氧基。8.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3和A
4 各自是C(R4)。9.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3和A4中的一个、两个或三个是N。10.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3和A4中最多两个是N。11.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3和A4之一是N。12.权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3和A4中的两个是N。13.权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中X1是NR8且X2是NR8。14.权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中X1是NR
8 且X2是O。15.权利要求1
‑
12和14中任一项所述的化合物，其中X1是NH且X2是O。16.权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中X1是O且X2是NR8。
17.权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中X1是O且X2是O。18.权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中X1不存在且X2是NR8。19.权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中X1不存在且X2是O。20.权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中R3是任选被一个或多个选自卤素、OH和CN的基团取代的C1‑
C6烷基。21.权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中R3是异丙基。22.权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中R3是苯基或CH2‑
苯基，其中所述苯基部分任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、OH、CN、C1‑
C
4 烷基、C1‑
C
4 卤代烷基、C1‑
C
4 烷氧基和C1‑
C
4 卤代烷氧基。23.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM，
申请(专利权)人：赛泰尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：