用于治疗癌症的特定剂量的RAD51抑制剂化合物67A(2301085-06-1)制造技术

本申请涉及由以下结构式表示的RAD51抑制剂及其使用方法，例如治疗癌症的方法。例如治疗癌症的方法。例如治疗癌症的方法。例如治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的特定剂量的RAD51抑制剂化合物67A(2301085
‑
06
‑
1)
[0001]相关申请本申请要求2020年3月3日提交的美国临时申请号62/984,765和2021年2月12日提交的美国临时申请号63/148,683的优先权和权益，它们中的每一篇的内容通过引用以其整体并入本文中。

技术介绍

[0002]RAD51是真核生物基因。由该基因编码的蛋白是RAD51蛋白家族的一个成员，其有助于DNA双链断裂的修复。RAD51家族成员与细菌RecA、古细菌RadA和酵母RAD51是同源的。该蛋白在从酵母到人的大多数真核生物中是高度保守的。在人中，RAD51是339个氨基酸的蛋白，其在双链断裂(DSB)修复期间在DNA的同源重组中起主要作用。RAD51催化断裂序列和其未损伤的同源物之间的链转移，以允许损伤区域的再合成。
[0003]研究已经证明对某些DNA损伤疗法的敏感与促进HR DNA修复的蛋白中的细胞缺陷相关。这种敏感对于DNA交联化疗药物(30
‑
100倍)和电离辐射(3
‑
5倍)是特别显著的(Godthelp等人, Nucleic Acids Res., 30:2172
‑
2182, 2002; Tebbs等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354
‑
6358, 1995; Takata等人, Mol. Cell Biol., 21:2858
‑
2866, 2001; Liu等人, Mol. Cell, 1:783
‑
793, 1998)。最近几个小组已经证明，HR可以被部分抑制，以使细胞对DNA损伤疗法敏感。使用对应于另一种旁系同源蛋白的合成肽，已经证明XRCC3 (RAD51旁系同源蛋白)的抑制。该肽使中国仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂敏感，并抑制响应于DNA损伤的亚核RAD51中心的形成(Connell等人, Cancer Res., 64:3002
‑
3005, 2004)。其他研究人员已经抑制了RAD51蛋白本身的表达(Russell等人, Cancer Res., 63:7377
‑
7383, 2003; Hansen等人, Int. J. Cancer, 105:472
‑
479, 2003; Ohnishi等人, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:319
‑
324, 1998; Ito等人, J. Gene Med., 7(8):1044
‑
1052, 2005; Collins等人, Nucleic Acids Res., 29:1534
‑
1538, 2001)，或通过过表达来源于BRCA2的显性失活BRC肽片段而阻断其功能(Chen等人, J. Biol. Chem., 274:32931
‑
32935, 1999)。考虑到对某些DNA损伤疗法增加的敏感性和HR DNA修复相关蛋白中的细胞缺陷之间的联系，需要抑制RAD51的其它化合物。
[0004]虽然AID表达通常是短暂的并限于活化的B细胞，但几种癌症显示出组成型异位AID表达，包括胰腺癌。AID是一种随意的DNA损伤酶，它靶向整个基因组中的广泛位置，从而导致高水平的DNA复制应激。表达AID的细胞变得严重依赖于同源重组因子RAD51以经受住这种DNA复制应激。

技术实现思路

[0005]在一个方面，本公开提供治疗癌症的方法，该方法包含以本文公开的剂量向有需要的对象施用化合物67A：
(化合物67A)，或其药学上可接受的盐。
[0006]在一个方面，本公开提供治疗癌症的方法，该方法包含以本文公开的剂量向有需要的对象施用化合物67A。
[0007]在一个方面，本公开提供治疗癌症的方法，该方法包含以本文公开的剂量向有需要的对象施用包含化合物67A或其药学上可接受的盐的组合物。
[0008]在一个方面，本公开提供包含化合物67A或其药学上可接受的盐的组合物，其用于以本文公开的剂量在有需要的对象中治疗癌症。
[0009]在一个方面，本公开提供化合物67A或其药学上可接受的盐，其用于以本文公开的剂量在有需要的对象中治疗癌症。
[0010]在一方面，本公开提供化合物67A，其用于以本文公开的剂量在有需要的对象中治疗癌症。
[0011]在一个方面，本文描述了组合物(例如包含化合物67A或其药学上可接受的盐的组合物)在制备用于以本文公开的剂量在有需要的对象中治疗癌症的药物中的用途。
[0012]在一个方面，本文描述了化合物67A或其药学上可接受的盐在制备用于以本文公开的剂量在有需要的对象中治疗癌症的药物中的用途。
[0013]在一个方面，本文描述了化合物67A在制备用于以本文公开的剂量在有需要的对象中治疗癌症的药物中的用途。
附图说明
[0014]专利或申请文件包含至少一幅彩图。通过请求和支付必要的费用，专利局将提供带有彩图的本专利或专利申请出版物的副本。
[0015]图1显示大鼠和狗中的化合物67A毒理学研究设计。
[0016]图2A
‑
2B显示化合物67A C1D15/22人的药代动力学，其中图2A显示在第1周期第15天和第22天的药代动力学曲线，而图2B显示血浆AUC
24
对剂量。
[0017]图3显示在人对象中在第1周期的第1天以90mg QD施用化合物67A对食物影响的药代动力学。
[0018]图4显示化合物67A的1期和2期单一疗法试验方案。
[0019]图5显示施用化合物67A的患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的对象的反应与代谢反应。
[0020]图6显示以45mg PO BID施用化合物67A的患有滤泡性淋巴瘤的对象的反应。
[0021]图7显示以30mg BID施用化合物67A两个周期的患有CD
+
滤泡性淋巴瘤的对象的反应。
[0022]图8显示施用化合物67A的患有粘液纤维肉瘤的对象的反应。
[0023]图9显示施用化合物67A的患有卵巢癌的对象的反应。
具体实施方案
[0024]本文的化合物是用于治疗癌症的有效RAD51抑制剂。本公开的RAD51抑制剂通过在DNA损伤诱导后改变RAD51的核质分布来抑制同源重组。不希望受理论束缚，本公开的RAD51抑制剂减少AID诱导的DNA双链断裂的修复，导致正常和恶性细胞二者中的AID依赖性细胞毒性。
[0025]在一些实施方案中，本公开提供治疗癌症的方法，其包含以约15mg至约700mg的剂量向有需要的对象施用化合物67A(化合物67A)，或其药学上可接受的盐。
[0026]在一些实施方案中，本公开提供治疗癌症的方法，其包含以约1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，其包含以约15mg至约700mg的剂量向有需要的对象施用化合物67A(化合物67A)，或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约15 mg的剂量施用。3. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约20 mg的剂量施用。4. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约30 mg的剂量施用。5. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约45 mg的剂量施用。6. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约90 mg的剂量施用。7. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约130 mg的剂量施用。8. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约200 mg的剂量施用。9. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约300 mg的剂量施用。10. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约400 mg的剂量施用。11. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约500 mg的剂量施用。12. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约600 mg的剂量施用。13. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以约700 mg的剂量施用。14. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以范围从约15 mg/天至约1400 mg/天的剂量施用。15. 权利要求1所述的方法，其中化合物67A以范围从约90 mg至约700 mg，约100 mg至约200 mg，约100 mg至约300 mg，约100 mg至约400 mg，约100 mg至约500 mg，约100 mg至约600 mg，约100 mg至约700 mg，约200 mg至约300 mg，约200 mg至约400 mg，约200 mg至约500 mg，约200 mg至约600 mg，约200 mg至约700 mg，约300 mg至约400 mg，约300 mg至约500 mg，约300 mg至约600 mg，约300 mg至约700 mg，约400 mg至约500 mg，约400 mg至约600 mg，约400 mg至约700 mg，约500 mg至...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：赛泰尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：