使用RAD51抑制剂治疗胰腺癌的方法技术

本申请涉及由以下结构式表示的RAD51的抑制剂及它们的使用方法，诸如用于治疗胰腺癌。式1。式1。式1。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用RAD51抑制剂治疗胰腺癌的方法
[0001]相关申请本申请要求2019年6月21日提交的美国临时申请号62/864,861和2019年9月3日提交的美国临时申请号62/895,138的优先权和权益，它们中的每一篇的内容以其整体并入本文中。
[0002]背景RAD51是真核生物基因。由该基因编码的蛋白是RAD51蛋白家族的一个成员，其有助于DNA双链断裂的修复。RAD51家族成员与细菌RecA、古细菌RadA和酵母RAD51是同源的。该蛋白在从酵母到人类的大多数真核生物中是高度保守的。在人类中，RAD51是339个氨基酸的蛋白，其在双链断裂(DSB)修复期间在DNA的同源重组中起主要作用。RAD51催化断裂序列和其未损伤的同源物之间的链转移，以允许损伤区域的再合成(参见同源重组模型)。
[0003]研究已经证明对与促进HR DNA修复的蛋白中的细胞缺陷相关的某些DNA损伤疗法敏感。这种敏感对于DNA交联化疗药物(30
‑
100倍)和电离辐射(3
‑
5倍)是特别显著的(Godthelp等人,
ꢀ“
Mammalian Rad51C contributes to DNA cross
‑
link resistance, sister chromatid cohesion and genomic stability,”Nucleic Acids Res., 30:2172
‑
2182, 2002; Tebbs等人,
ꢀ“
Correction of chromosomal instability and sensitivity to diverse mutagens by a cloned cDNA of the XRCC3 DNA repair gene,”Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354
‑
6358, 1995; Takata等人,
ꢀ“
Chromosome instability and defective recombinational repair in knockout mutants of the five Rad51 paralogs,”Mol. Cell Biol., 21:2858
‑
2866, 2001; Liu等人,
ꢀ“
XRCC2 and XRCC3, new human Rad51
‑
family members, promote chromosome stability and protect against DNA cross
‑
links and other damages,”Mol. Cell, 1:783
‑
793, 1998)。
[0004]最近几个小组已经证明，HR可以被部分抑制，以使细胞对DNA损伤疗法敏感。使用对应于另一种旁系同源蛋白的合成肽，已经证明XRCC3(RAD51旁系同源蛋白)的抑制。该肽使中国仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂敏感，并抑制响应于DNA损伤的亚核RAD51中心的形成(Connell等人, Cancer Res., 64:3002
‑
3005, 2004)。其它研究人员已经抑制了RAD51蛋白本身的表达(Russell等人, Cancer Res., 63:7377
‑
7383, 2003; Hansen等人, Int. J. Cancer, 105:472
‑
479, 2003; Ohnishi等人, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:319
‑
324, 1998; Ito等人, J. Gene Med., 7(8):1044
‑
1052, 2005; Collins等人, Nucleic Acids Res., 29:1534
‑
1538, 2001)，或通过过表达衍生自BRCA2的显性失活BRC肽片段而阻断其功能(Chen等人, J. Biol. Chem., 274:32931
‑
32935, 1999)。考虑到对某些DNA损伤疗法增加的敏感性和HR DNA修复相关蛋白中的细胞缺陷之间的联系，需要抑制RAD51的其它化合物。
[0005]虽然AID表达通常是短暂的并限于激活的B细胞，但几种癌症显示出组成型异位AID表达，包括胰腺癌。AID是一种杂乱的DNA损伤酶，它靶向整个基因组中的广泛位置，从而导致高水平的DNA复制应激。表达AID的细胞严重依赖于同源重组因子RAD51才能在这种DNA复制应激下存活。
[0006]概述在一个方面，本公开内容提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的本公开内容的组合物，例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物。
[0007]在一个方面，本公开内容提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的本公开内容的RAD51抑制剂。
[0008]在一个方面，本公开内容提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的化合物67A或其药学上可接受的盐。
[0009]在一个方面，本公开内容提供了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的组合物(例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物)。
[0010]在一个方面，本公开内容提供了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的本公开内容的RAD51抑制剂。
[0011]在一个方面，本公开内容提供了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的化合物67A或其药学上可接受的盐。
[0012]在一个方面，本文描述了组合物(例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物)在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
[0013]在一个方面，本文描述了本公开内容的RAD51抑制剂在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
[0014]在一个方面，本文描述了化合物67A或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
[0015]尽管申请人不希望受任何机制束缚，但是相信本公开内容的化合物通过与MDC1结合并造成降低的形成RAD51的活性复合物的能力来抑制RAD51。
[0016]附图简述图1显示了用媒介物或化合物67A以80mg/kg每天1次或1和40mg/kg每天1次治疗的三个胰腺PDX模型的方法。
[0017]图2A
‑
2B显示了模型1、模型2和模型3用媒介物和1 mg/kg的化合物67A的重新随机化治疗，分成三组(即媒介物、1 mg/kg和80 mg/kg；图2A)；和用40 mg/kg和80 mg/kg的化合物67A的重新随机化治疗，治疗组分为三组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：噻唑环任选地被
‑
F或
‑
Cl取代；Cy是
‑
(C3‑
C7)环烷基、桥连的(C6‑
C
12
)环烷基或4
‑
10元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、
‑
OH、(C1‑
C4)烷基和(C1‑
C4)烷氧基的基团取代；当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NR
a
或O；X6是NR
a
或O；R1是任选地被
‑
OH取代的(C1‑
C5)烷基；R3是(C1‑
C5)烷基、
‑
CH2‑
苯基、
‑
(C3‑
C7)环烷基、
‑
CH2‑
(C3‑
C7)环烷基、
‑
CH2‑
单环3
‑
7元杂环或单环3
‑
7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1‑
C5)烷基、
‑
(C3‑
C7)环烷基、苯基或单环3
‑
7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、
‑
OH、(C1‑
C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、
‑
CN和(C1‑
C4)烷氧基的基团取代；R2是
‑
NR
a
C(O)O(C1‑
C4)烷基；
‑
NR
a
C(O)NR
a
(C1‑
C4)烷基；
‑
NR
a
C(O)O(C2‑
C4)烯基；
‑
NR
a
C(O)NR
a
(C2‑
C4)烯基；
‑
NR
a
C(O)O
‑
(C3‑
C6)环烷基；
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
(C3‑
C7)环烷基；
‑
NR
a
C(O)O
‑
苯基；
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
苯基；
‑
NR
a
C(O)O
‑
单环3
‑
7元杂环；
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
单环3
‑
7元杂环；
‑
NR
a
C(O)O
‑
单环5
‑
6元杂芳族环；
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
单环5
‑
6元杂芳族环；其中在由R2表示的基团中的(C1‑
C4)烷基和(C2‑
C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
(C3‑
C6)环烷基、苯基、单环3
‑
7元杂环和单环5
‑
6元杂芳族环的基团取代；其中在由R2表示的基团中的(C3‑
C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、
‑
CH3、=O、
‑
OR
a
和
‑
NR
a
R
a
的基团取代；其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、
‑
CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、
‑
CN、
‑
OR
a
和
‑
N3的基团取代；其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、
‑
OR
a
、
‑
CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、
‑
CN、
‑
CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、
‑
OR
a
和
‑
NR
a
R
a
的基团取代；且每个R
a
独立地是
‑
H或
‑
CH3。2.一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：噻唑环任选地被
‑
F或
‑
Cl取代；Cy是环己基或6
‑
元单环杂环；X5和X6各自独立地是NR
a
或O；R1是(C1‑
C5)烷基；R3是(C1‑
C5)烷基或单环3
‑7‑
元杂环；R2是
‑
NR
a
C(O)O(C1‑
C4)烷基；
‑
NR
a
C(O)NR
a
(C1‑
C4)烷基；
‑
NR
a
C(O)O(C2‑
C4)烯基；
‑
NR
a
C(O)NR
a
(C2‑
C4)烯基；
‑
NR
a
C(O)
‑
O(C3‑
C6)环烷基；
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
(C3‑
C6)环烷基；
‑
NR
a
C(O)O
‑
苯基；
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
苯基；
‑
NR
a
C(O)O
‑
单环3
‑
7元杂环；
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
单环3
‑
7元杂环；
‑
NR
a
C(O)O
‑
单环5
‑
6元杂芳族环；
‑
NR
a
C(O)NR
a
‑
单环5
‑
6元杂芳族环；其中在由R2表示的基团中的(C1‑
C4)烷基和(C2‑
C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个卤素、N3、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
(C3‑
C6)环烷基、苯基、单环3
‑7‑
元杂环或单环5
‑6‑
元杂芳族环取代；其中在由R2表示的基团中的
‑
(C3‑
C6)环烷基任选地被一个或多个卤素、
‑
CH3、
‑
OR
a
或
‑
NR
a
R
a
取代；其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个卤素、
‑
CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、
‑
OR
a
或
‑
N3取代；其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个=O、卤素、
‑
CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代；其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个卤素、
‑
CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、
‑
OR
a
或
‑
NR
a
R
a
取代；且每个R
a
独立地是
‑
H或
‑
CH3。3.权利要求1所述的方法，其中Cy是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂环庚烷基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑、四氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、莨菪烷基、戊内酰氨基；二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.3.1]癸基、二环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6
‑
二甲基二环[3.1.1]庚基、三环丁基、金刚烷基；氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、莨菪烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2
‑
氮杂双
环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.2]壬烷基、氮杂双环[3.3.0]壬烷基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯并[3,4
‑
b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯基。4.权利要求1
‑
3中的任一项所述的方法，其中Cy是环己基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、戊内酰氨基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基或四氢噻喃基。5.权利要求1
‑
4中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X7是NH或O；R4是(C1‑
C4)烷基、(C3‑
C6)环烷基或单环3
‑
7元杂环；其中由R4表示的(C1‑
C4)烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、N3、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
(C3‑
C6)环烷基、苯基、单环3
‑
7元杂环和单环5
‑
6元杂芳族环，其中由R4表示的(C3‑
C6)环烷基或单环3
‑
7元杂环、在由R4表示的基团中的(C3‑
C6)环烷基或单环3
‑
7元杂环任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
‑
OR
a
、=O和
‑
CH3，其中在由R4表示的基团中的苯基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
‑
CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、
‑
OR
a
和
‑
N3；其中在由R4表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素和
‑
CH3。6.权利要求5所述的方法，其中X7是NH或O；R3是(C1‑
C5)烷基；且R4是(C1‑
C4)烷基，其中由R4表示的(C1‑
C4)烷基任选地被一个或多个卤素、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
(C3‑
C6)环烷基、苯基(任选地被一个或多个卤素、
‑
CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、OR
a
或N3取代)、单环3
‑7‑
元杂环(任选地被=O、卤素或
‑
CH3取代)或单环5
‑6‑
元杂芳族环(任选地被卤素或
‑
CH3取代)取代。7.权利要求1
‑
6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：。8.权利要求1
‑
6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
。9.权利要求1
‑
6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：。10.权利要求1
‑
6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：。11.权利要求1
‑
6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：。12.权利要求1
‑
6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：。13.权利要求1
‑
6中的任一项所述的方法，其中Cy...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：赛泰尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：