NAT10抑制剂在诊治压力超负荷所致心力衰竭中的应用制造技术

本发明专利技术公开了NAT10抑制剂在诊治压力超负荷所致心力衰竭中的应用。本发明专利技术通过建立小鼠主动脉弓缩窄后心力衰竭动物模型及NAT10抑制剂Remodelin灌胃给药，利用心超、切片染色及分子生物学技术，评估心功能、心室重塑情况及相关标志物分子的表达，发现NAT10抑制剂干预后可提升心脏功能，改善心室重塑，降低心衰相关标志物，减轻胶原及细胞外基质的沉积，Remodelin干预后ac4C被显著抑制，NAT10抑制剂可显著改善TAC诱导的小鼠心脏重构和心功能，本发明专利技术为临床上诊治压力超负荷所致心力衰竭提供了新的靶点和策略。提供了新的靶点和策略。提供了新的靶点和策略。

【技术实现步骤摘要】
NAT10抑制剂在诊治压力超负荷所致心力衰竭中的应用


[0001]本专利技术涉及NAT10抑制剂在诊治压力超负荷所致心力衰竭中的应用，属于生物医药领域。

技术介绍

[0002]心力衰竭作为各种心血管疾病进展的终末阶段，其发病率高、预后差。尽管“金三角”、“新四联”等抑制神经内分泌过度激活等药物治疗使心衰患者生存率有所提高，但其生活质量以及远期预后仍然很差，心衰患者的1年死亡率仍高达 17％。
[0003]心力衰竭因发生机制不同，分为不同的类型。从病理生理角度来看，心力衰竭大致可分为由原发性心肌损害及心脏长期容量(或)压力负荷过重，导致心脏泵功能由代偿最终发展为失代偿两大类。心衰发生机制主要为心室重构，即心衰进展过程中心肌发生适应不良性改变导致心室病理性重构，包括心室大小、形态、组织结构及功能状态的改变，是心衰发生发展的基本病理过程。
[0004]心脏重构是心力衰竭发生和发展的重要病理生理基础。在大体形态水平，心肌重构多表现为局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁增厚、质量增加。在细胞水平，不能分裂的单个心肌细胞肥大，间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡，引起心肌组织成分发生改变。在分子水平，促进心肌肥厚的基因表达增加，如结缔组织生长因子CTGF、转化生长因 TGFβ，I型和III型胶原等，使心室壁的僵硬度增加，心肌顺应性下降。尽管心脏重构最初是一种代偿机制，长期持续性的心脏重构能够明显增加心力衰竭的发病率和病死率。目前，对于心脏重构导致的心力衰竭临床上尚无十分有效的防治方法。因此，发现阻断心脏重构导致心力衰竭的特异性分子以及分子通路，寻找防治心力衰竭的药物靶点具有非常重要的理论意义和临床意义。
[0005]表观遗传作为基因表达调控的重要手段，越来越多地受到心衰领域研究者的重视。RNA表观转录后修饰是表观遗传中重要的环节，既往通过靶向6
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甲基腺苷在多种疾病进展中的保护作用提示了RNA表观转录后修饰机制在心衰治疗中的潜能。4
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乙酰胞苷(N4
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acetylcytidine，ac4C)是一种存在于多种RNAs上保守的转录后化学修饰核苷类型。ac4C的形成主要受N
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乙酰基转移酶10 (N
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acetyltransferase 10，NAT10)的催化，参与多种疾病的发病及进展，包括免疫炎症反应、代谢性疾病、自身免疫性疾病以及癌症等。然而，目前关于NAT10 抑制剂在制备治疗压力超负荷所致心力衰竭中的作用还未见报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是：如何改善心脏重构等压力超负荷所致心力衰竭的疗效和预后。
[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了NAT10基因或蛋白的抑制剂在制备治疗压力超负荷所致心力衰竭的药物中的应用。
[0008]优选地，所述NAT10基因或蛋白的抑制剂包括Remodelin，其分子式为 C
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H
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N4S，分
子量为282.36，化学结构式为
[0009]本专利技术还提供了一种用于治疗压力超负荷所致心力衰竭的药物或药物组合物，所述的药物或药物组合物包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，所述活性成分包括NAT10基因或蛋白的抑制剂。
[0010]优选地，所述NAT10基因或蛋白的抑制剂包括Remodelin。
[0011]本专利技术还提供了用于检测NAT10基因或蛋白的表达或活性的试剂在制备诊断压力超负荷所致心力衰竭的试剂或试剂盒中的应用。
[0012]优选地，所述的用于检测NAT10基因或蛋白的表达或活性的试剂包括 NAT10抗体。
[0013]本专利技术还提供了用于检测ac4C修饰水平的试剂在制备诊断压力超负荷所致心力衰竭的试剂或试剂盒中的应用。
[0014]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0015]本专利技术创造性地利用NAT10的特异性抑制剂Remodelin来干预TAC诱导的小鼠病理性心肌重构与心力衰竭，发现Remodelin干预后ac4C被显著抑制，可显著改善TAC诱导的小鼠心脏重构和心功能，本专利技术为临床上诊治压力超负荷所致心力衰竭提供了新的靶点和策略。
附图说明
[0016]图1为人的心衰心脏组织和TAC诱导的小鼠心衰心脏组织的ac4C修饰及 NAT10的表达水平；其中，A为人的心衰心脏组织和正常组织中ac4C修饰水平， B为人的心衰心脏组织和正常组织中NAT10表达水平，C为TAC诱导的小鼠心衰心脏组织和假手术小鼠心脏组织中ac4C修饰水平，D为TAC诱导的小鼠心衰心脏组织和假手术小鼠心脏组织中NAT10表达水平；
[0017]图2为在构建的TAC诱导的心力衰竭小鼠基础上进行2周的NAT10抑制剂的灌胃，发现Remodelin干预可显著降低ac4C的修饰水平(A)、降低射血分数EF(B)以及降低缩短分数FS(C)；
[0018]图3为TAC术后4周小鼠心脏组织的HE染色、Masson染色和WGA染色图(A)、心肌纤维化检测结果(B)、心肌细胞肥大水平检测结果(C)、RT
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qPCR检测心衰相关标志物分子的表达水平(D)以及RT
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qPCR检测胶原及细胞外基质沉积相关基因的表达水平(E)；
[0019]以上各图中，＊表示经过统计学分析，两组间具有显著性差异，P<0.05；＊＊表示经过统计学分析，两组间具有显著性差异，P<0.01；＊＊＊表示经过统计学分析，两组间具有显著性差异，P<0.001。
具体实施方式
[0020]为使本专利技术更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
[0021]本专利技术的第一方面，提供了NAT10基因或蛋白的抑制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
[0022]所述的心力衰竭是压力超负荷所引起的心力衰竭。
[0023]所述的NAT10基因或蛋白的抑制剂是指令NAT10蛋白失去活性或活性降低的抑制剂。
[0024]所述的NAT10基因或蛋白的抑制剂选自小分子化合物或生物大分子。
[0025]所述的小分子化合物为Remodelin，其分子式C
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N4S，分子量282.36，化学结构式为
[0026]本专利技术的第二方面，提供了一种治疗心力衰竭的药物组合物，所述的药物组合物以NAT10基因或蛋白的抑制剂为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。
[0027]所述的心力衰竭是压力超负荷所引起的心力衰竭。
[0028]所述的NAT10基因或蛋白的抑制剂是指促进NAT10蛋白失去活性或活性降低的抑制剂。
[0029]所述的药物组合物的剂型为注射剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂或口服液等。
[0030]本专利技术的第三方面，提供了NAT10作为诊断标志物在制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.NAT10基因或蛋白的抑制剂在制备治疗压力超负荷所致心力衰竭的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述NAT10基因或蛋白的抑制剂包括Remodelin，其分子式为C
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N4S，分子量为282.36，化学结构式为3.一种用于治疗压力超负荷所致心力衰竭的药物或药物组合物，其特征在于，所述的药物或药物组合物包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，所述活性成分包括NAT10基因或蛋白的...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛均波，赵永超，孙爱军，魏子伦，宋帅，熊卫东，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：