四氢噻唑类衍生物用于制备放射核素内污染促排和防护药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种四氢噻唑类化合物和/或其衍生物在制备预防或治疗放射性核素内照射造成损伤的药物、食品、保健品或化妆品中的应用，所述四氢噻唑类化合物的母核2位碳上具有各自独立的两个取代基，分别选自：氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、杂环基、取代杂环基、吡咯基、取代吡咯基、哌啶基、取代哌啶基、巯基、取代巯基、腈基、取代腈基、酰基、取代酰基、酰胺基、取代酰胺基、磺酰基、取代磺酰基、磺酰胺基、取代磺酰胺基。本发明专利技术成功开发了一种对放射性核素造成内照射损伤具有防治作用新药。内照射损伤具有防治作用新药。

【技术实现步骤摘要】
四氢噻唑类衍生物用于制备放射核素内污染促排和防护药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体公开了四氢噻唑类衍生物及其药用组合物和应用，尤其是该类化合物在预防和治疗放射性核素内照射对人体损伤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]随着核能和核科学技术的飞速发展，放射性核素的应用日益广泛，其中，锕系核素铀、钍是核工业中重要的核燃料，铀还是原子弹的装料，贫铀可用于制备军用武器等等。研究显示，核反应堆核燃料裂变反应中可产生大量裂变产物，其中铈
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144是核裂变产物中产额较高的一种核素，是核反应堆事故发生后对人员产生内照射的主要核素之一。一旦放射性核素进入人体造成内污染，将对人体健康产生严重危害，例如，铀及其化合物对机体既产生化学损害又产生辐射损伤，肾脏是铀化学毒性的靶器官，严重的可导致肾功能衰竭；其次是骨骼，晚期可诱发骨肿瘤；钍和铈
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144在体内主要滞留于网状内皮系统，如肝和骨髓等，其次为骨和肾，可诱发肝脏肿瘤、白血病和骨肉瘤等。使用螯合剂类药物加速体内放射性核素的排出是主要的治疗措施。Tatiana等人(Health Phys.2010；98(1):53)报道了氨基硫醇类化合物L
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谷胱甘肽和L
‑
半胱氨酸能够促进大鼠体内的
60
Co排出，具有放射性内污染防护作用。2000年Rencova等人(INT.J.Radiat.Biol.2000,76(10):1409.)也报道了2，3
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二巯基丁二酸及其衍生物对
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Po的动员和排毒作用。同时有研究表明巯基类化合物对镉、汞、镁等重金属的中毒有防护和促排的作用。然而，研究还显示，螯合剂类药物在加速放射性核素自体内排出的同时，也对机体产生毒副作用，其主要原因在于：螯合剂往往能与体内的金属离子相结合使之排出体外，因此，临床应用可能会引起机体内生理水平的Ca、Zn、Mg和Mn等二价金属离子的耗竭，从而影响核酸和蛋白质的合成、生物体的新陈代谢等生理功能而产生相应靶器官的毒副作用。
[0003]有文献报道报道一种二甲基四氢噻唑盐酸盐对急性电离辐射造成的损伤具有明显的预防作用，特别是在接受X射线、γ射线之前使用，但对放射性核素内照射的生物效应的保护作用未曾探究。放射性核素内照射损伤，是由放射性核素衰变释放出α射线和β射线，引起生物体内极高能量的局部吸收，致使内照射产生特异的生物学效应。α射线是一种带电粒子流，由于带电，它所到之处很容易引起电离。α射线有很强的电离本领，对人体内组织破坏能力较大。β射线是高速运动的电子流，贯穿能力很强。X射线和γ射线的性质大致相同，是不带电波长短的电磁波。因此，放射性核素内照射中射程短，穿透力低的α、β射线损伤类型明显区别于X射线和γ射线造成的外照射损伤。放射性核素在体内长时间持续作用，新旧反应或损伤与修复同时并存。靶器官损伤明显，如骨髓、网状内皮系统、肝、肾、甲状腺等。另外，某些放射性核素本身的放射性虽很弱，但具有很强的化学毒性，如铀对机体的损伤就是以化学毒性为主。此外，内污染还可能造成远期效应，对人体健康产生更为深远的危害。因此，对放射性核素内照射的防治最重要的是加速放射性核素的排除和保护机体生物酶和蛋白质大分子。开发毒性较低、口服生物利用度高的、对放射性核素造成内照射损伤具有明显
的预防和治疗作用的药物，在应对核事故或核战争、以及医疗应急救治中具有重大意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中对放射性核素造成内照射损伤具有防治作用的药物的开发不足，提供一种高效、低毒、使用灵活方便的新药。
[0005]本专利技术提供了如下的技术方案：
[0006]一种具有通式I的四氢噻唑类化合物和/或其衍生物在制备预防或治疗放射性核素内照射造成损伤的药物、食品、保健品或化妆品中的应用，
[0007][0008]其中，R1和R2各自独立地选自：氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、杂环基、取代杂环基、吡咯基、取代吡咯基、哌啶基、取代哌啶基、巯基、取代巯基、腈基、取代腈基、酰基、取代酰基、酰胺基、取代酰胺基、磺酰基、取代磺酰基、磺酰胺基、取代磺酰胺基。
[0009]优选的，所述R1和R2各自独立地为C
10
以内的取代基。
[0010]更优选的，所述R1和R2各自独立地为：
[0011]C7以内的烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、芳基、单取代芳基；
[0012]或者
[0013]未取代或C6以下取代的巯基、腈基、酰基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；
[0014]或者
[0015]未取代、单取代、或双取代的3
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7元杂环基团。
[0016]本专利技术还提供了一种用于预防或治疗放射性核素内照射造成损伤的药物、食品、保健品或化妆品，包含上述具有通式I的四氢噻唑类化合物和/或其衍生物。
[0017]其中，所述四氢噻唑类衍生物包括与下述无机酸或有机酸形成的药学上可接受的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D
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苹果酸、L
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苹果酸、DL
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苹果酸、L
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乳酸、D
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乳酸、DL
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乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、琥珀酸、萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸。
[0018]其中，所述损伤包括对骨、血液、胃肠、肝肾的至少一个部位产生的损伤。进一步，所述损伤包括：造血障碍、骨髓抑制、骨质疏松、骨坏死、病理性骨折、胃肠道毒性、肾毒性、肝毒性、放射性肝损伤中的至少一种。
[0019]其中，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物对放射性核素内照射造成的损伤的用途包括以下至少一个方面的具体用途：
[0020]1)促进放射性核素随尿液排出；
[0021]2)降低放射性核素在骨组织、血液、肝组织、肾组织、胃组织或肠组织中的存留；
[0022]3)降低血液中肌酐、尿素含量；
[0023]4)降低组织炎性细胞侵润数量；
[0024]5)降低肝肾组织纤维化；
[0025]6)促进血管细胞、纤维细胞、骨髓细胞再生；
[0026]7)促进小肠绒毛和黏膜修复；
[0027]8)缓解外周血白细胞降低、血红蛋白流失和血小板减少；
[0028]9)缓解肝脏氧化应激；
[0029]10)提高肝脏SOD、GSH
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Px的水平、降低肝脏MDA的水平；
[0030]11)促进细胞增殖，减本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式I的四氢噻唑类化合物和/或其衍生物在制备预防或治疗放射性核素内照射造成损伤的药物、食品、保健品或化妆品中的应用，其中，R1和R2各自独立地选自：氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、杂环基、取代杂环基、吡咯基、取代吡咯基、哌啶基、取代哌啶基、巯基、取代巯基、腈基、取代腈基、酰基、取代酰基、酰胺基、取代酰胺基、磺酰基、取代磺酰基、磺酰胺基、取代磺酰胺基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R1和R2各自独立地为C
10
以内的取代基；优选的，所述R1和R2各自独立地为：C7以内的烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、芳基、单取代芳基；或者未取代或C6以下取代的巯基、腈基、酰基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；或者未取代、单取代、或双取代的3
‑
7元杂环基团。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类衍生物包括与下述无机酸或有机酸形成的药学上可接受的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D
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苹果酸、L
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苹果酸、DL
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苹果酸、L
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乳酸、D
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乳酸、DL
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乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、琥珀酸、萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述损伤包括对骨、血液、胃肠、肝肾的至少一个部位产生的损伤；优选的，所述损伤包括：造血障碍、骨髓抑制、骨质疏松、骨坏死、病理性骨折、胃肠道毒性、肾毒性、肝毒性、放射性肝损伤中的至少一种。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物对放射性核素内照射造成的损伤的用途包括以下至少一个方面的具体用途：1)促进放射性核素随尿液排出；2)降低放射性核素在骨组织、血液、肝组织、肾组织、胃组织或肠组织中的存留；3)降低血液中肌酐、尿素含量；4)降低组织炎性细胞侵润数量；5)降低肝肾组织纤维化；6)促进血管细胞、纤维细胞、骨髓细胞再生；7)促进小肠绒毛和黏膜修复；8)缓解外周血白细胞降低、血红蛋白流失和血小板减少；9)缓解肝脏氧化应激；
10)提高肝脏SOD、GSH
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Px的水平、降低肝脏MDA的水平；11)促进细胞增殖，减轻DNA损伤。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物及其衍生物的有效剂量为10mg/m2‑
2000mg/m2。进一步，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物的施用时间为接触放射性核素前或接触放射性核素后3日内，优选为1日内。7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物以单一或组合形式进行应用，组合形式包括加入一种或多种药剂学上可接受的媒介载体、辅剂、助剂或稀释剂。其中，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物可以制成不同的剂型，包括：注射剂、乳剂、纳米颗粒、片剂、胶囊、丸剂、吸入剂、凝胶剂、粉剂、栓剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐文清，周晓靓，龙伟，唐海康，杨雨薇，
申请(专利权)人：中国医学科学院放射医学研究所，
类型：发明
国别省市：