依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及依帕司他在制备防治缺血性脑卒中(脑梗死)的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术针对缺血性脑卒中发病早期及已经错过治疗时间窗、不能使用溶栓治疗的脑卒中患者，提供了依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用。在缺血性脑卒中后使用依帕司他进行治疗，能够通过抑制醛糖还原酶表达，进而上调脑微血管内皮细胞的紧密连接蛋白，减轻内皮细胞凋亡，改善缺血性脑卒中后的神经功能障碍，维持缺血性脑卒中后血脑屏障的完整性；此外，依帕司他能够有效降低外周炎症细胞的浸润，减轻缺血脑组织中炎症反应。本发明专利技术为防治缺血性脑卒中提供了一条新的有效途径，为依帕司他治疗临床缺血性脑卒中提供了理论依据。司他治疗临床缺血性脑卒中提供了理论依据。司他治疗临床缺血性脑卒中提供了理论依据。

【技术实现步骤摘要】
依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用。

技术介绍

[0002]脑卒中又称中风，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血流不能流入大脑而引起脑组织损伤的疾病，包括缺血性和出血性卒中，其中缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60～70％。缺血性脑卒中是一个复杂的多系统参与的过程，缺血后会导致神经元损伤，进而血脑屏障通透性增加，造成脑水肿，致使颅内压升高，形成脑疝，导致疾病恶化。
[0003]我国治疗缺血性脑卒中的用药以三类药物为主：(1)改善脑循环药物：溶栓药物(t
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PA、尿激酶)、抗血小板药物(阿司匹林)、抗凝药物(肝素)和其他类药物(丁基苯酞等)；(2)神经保护药物：神经保护剂(依达拉奉、胞二磷胆碱、神经节苷脂等)；(3)其他：丹参、川穹等中药。在血管闭塞的情况下，静脉内使用t
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PA等溶栓药物早期溶栓治疗是当前针对缺血性脑卒中的标准疗法，及时恢复卒中患者的血流可以有效减轻神经功能缺失。对于符合国家和国际资格指南的患者，在脑缺血发作4.5小时内给予t
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PA可以在3～6个月内改善预后。
[0004]但溶栓治疗存在较大的限制，治疗时间窗狭窄，且溶栓后血流再通时会导致再灌注损伤，加重缺血性脑损伤。此外，缺血后脑组织损伤是一个复杂过程，该过程不但包括缺血缺氧对神经细胞的直接损伤，还包括在直接损伤的基础上诱发的多种炎症细胞和炎症介质对脑组织的间接损伤。越来越多研究证实，免疫参与在缺血性脑卒中发病过程中起到重要的作用。目前，针对已经错过治疗时间窗、不能使用溶栓治疗的缺血性脑卒中患者的缺血性脑损伤仍缺少有效的防治药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对缺血性脑卒中发病早期及已经错过治疗时间窗、不能使用溶栓治疗的缺血性脑卒中患者，提供了依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用。
[0006]本专利技术的技术方案：
[0007]依帕司他Epalrestat是一种醛糖还原酶抑制药，以可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用，用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍。
[0008]本专利技术提供了一种依帕司他的药物新用途，即依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用。
[0009]进一步的，所述缺血性脑卒中的临床类型为脑血栓形成、腔隙性梗死或脑栓塞。
[0010]进一步的，所述防治缺血性脑卒中的药物中依帕司他为唯一活性成分。
[0011]进一步的，所述防治缺血性脑卒中的药物还包括药学上可接受的辅料和/或载体。
[0012]进一步的，所述防治缺血性脑卒中的药物中依帕司他的含量为0.1～99wt％。
[0013]进一步的，所述防治缺血性脑卒中的药物的剂型包括口服剂型及非经胃肠道给药剂型。
[0014]进一步的，所述防治缺血性脑卒中的药物的剂型为非经胃肠道给药剂型，具体为注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型或腔道给药剂型。
[0015]进一步的，所述防治缺血性脑卒中的药物的剂型为口服剂型，具体为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。
[0016]本专利技术的有益效果：
[0017]本专利技术提供了一种依帕司他的药物新用途，即依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用。在缺血性脑卒中后使用依帕司他进行治疗，能够通过抑制脑血管内皮细胞醛糖还原酶的表达，进而上调脑微血管内皮细胞的紧密连接蛋白表达，减轻内皮细胞凋亡，改善缺血性脑卒中后的神经功能障碍，维持缺血性脑卒中后血脑屏障的完整性；此外，依帕司他能够有效降低外周炎症细胞的浸润，减轻缺血脑组织中炎症反应。本专利技术为缺血性脑卒中发病早期及已经错过治疗时间窗、不能使用溶栓治疗的缺血性脑卒中患者提供了一条新的有效治疗途径，为依帕司他治疗临床缺血性脑卒中提供了理论依据。
附图说明
[0018]图1、图2依次为实施例1缺血脑组织TTC染色图和坏死组织体积对比图；
[0019]图3为实施例2脑缺血过程中小鼠神经行为学评分结果图；
[0020]图4、图5依次为实施例3中缺血脑组织EB染色图和缺血脑组织中EB含量对比图；
[0021]图6、图7依次为实施例4脑微血管内皮细胞(CD31)周围巨噬细胞(F4/80)的荧光染色照片和巨噬细胞平均荧光强度对比图；
[0022]图8为实施例4流式细胞术测定缺血脑组织中浸润中性粒细胞结果图；
[0023]图9为实施例4缺血脑组织中浸润的中性粒细胞数百分比对比图；
[0024]图10、图11和图12依次为实施例5Western Blot实验测定缺血脑组织中TJs蛋白图、Occludin蛋白的表达量对比图和ZO
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1蛋白的表达量对比图；
[0025]图13、图14依次为实施例6缺血脑组织中内皮细胞(CD31)和Occludin共染照片和内皮细胞(CD31)和Occludin共染平均荧光强度对比图；
[0026]图15、图16依次为实施例6缺血脑组织中内皮细胞(GFAP)和ZO
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1共染照片和内皮细胞(CD31)和ZO
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1共染平均荧光强度对比图；
[0027]图17、图18依次为实施例6缺血脑组织中星形胶质细胞(GFAP)周围Occludin的共染照片和星形胶质细胞(GFAP)周围Occludin的平均荧光强度对比图；
[0028]图19、图20依次为实施例6缺血脑组织中星形胶质细胞(GFAP)周围ZO
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1的共染照片和星形胶质细胞(GFAP)周围ZO
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1的平均荧光强度对比图；
[0029]图21、图22和图23依次为实施例7Western Blot实验测定缺血脑组织中Bax、Bcl2和Cleaved
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casp3凋亡相关蛋白图、Cleaved
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casp3蛋白的表达量对比图和Bcl2与Bax蛋白的比值对比图；
[0030]图24、图25和图26依次为实施例8Western Blot实验测定OGD作用下内皮细胞中TJs蛋白图、ZO
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1蛋白的表达量对比图和Occludin蛋白的表达量对比图；
[0031]图27为实施例8OGD作用下体外血脑屏障的通透性统计结果对比图；
[0032]图28、图29和图30依次为实施例9Western Blot实验测定OGD作用下内皮细胞中Bax、Bcl2和Cleaved
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Casp3的蛋白图、Cleaved
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casp3蛋白的表达量对比图和Bcl2与Bax蛋白的比值对比图；
[0033]图31、图32依次为实施例9流式细胞术测定内皮细胞PI和AnnexinV的表达结果图和各组内本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用。2.根据权利要求1所述依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用，其特征在于，所述缺血性脑卒中的临床类型为脑血栓形成、腔隙性梗死或脑栓塞。3.根据权利要求1或2所述依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用，其特征在于，所述防治缺血性脑卒中的药物中依帕司他为唯一活性成分。4.根据权利要求3所述依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用，其特征在于，所述防治缺血性脑卒中的药物还包括药学上可接受的辅料和/或载体。5.根据权利要求4所述依帕司他在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用，其特征在于，所述防治缺血性脑卒中的药物中依帕司...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广友，张彤帅，钟镝，汪丹丹，张瑶，王菁华，孔庆飞，张海玉，孙博，穆莉莉，吴进荣，李玄，李晓波，赵崴，刘玉梅，刘希君，李呼伦，汪嘉麒，张思凡，郎秀娟，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：