棘生成促进剂的固体形式制造技术

本文提供了2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】棘生成促进剂的固体形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2019年1月31日提交的美国临时申请62/799,644的权益，其以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本公开一般地涉及在此称为化合物I的化合物2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇的结晶形式、其药物组合物、它们的治疗用途和制备这些形式的方法。

技术介绍

[0004]神经疾病是脑、脊髓和周围神经系统的疾病。在流行病学和个体发病率方面，最大社会成本是由神经退行性病状造成的，所述神经退行性病状会导致神经元的损伤或丢失以及其之间的突触连接。在这些神经系统疾病中最突出的是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和帕金森氏病(Parkinson's disease)。其它神经退行性病状包含年龄相关的病状(例如，帕金森氏痴呆、血管性痴呆、肌萎缩性侧索硬化)、遗传综合症(例如，唐氏综合症)、损伤相关的病状(例如，创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病)以及典型地被视为在性质上纯精神性的病状，如精神分裂症和抑郁。
[0005]研究者已经对数以百计的神经系统疾病进行了分类，如脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和中风以及与老年相关联的病状，如痴呆。一些此类病状是由突触(两个不同神经元之间的接合)的进行性丢失以及最终神经元的丢失(神经退行)引起的。不幸的是，神经退行性疾病对治疗是几乎完全有耐性的。脑中的神经元通过向突触发送神经元释放化学物(神经递质)而彼此交流，从而改变接收神经元的电势。神经元的释放神经递质的部分是轴突(突触的突触前侧)，并且突触的受神经递质影响的部分被称为树突状棘(突触的突触后侧)。突触接合的数量、位置以及甚至形状的变化是记忆、学习、思考和个性的基础。脑的被称为海马的部分紧密涉及记忆的形成，并且在神经退行性疾病中会遭受突触和神经元的明显丢失。恢复海马中的棘密度的新颖方法的开发可能对许多神经退行性和发育性认知病症的治疗具有重要意义。
[0006]因此，促进棘形成的小分子在改善神经元疾病包括如阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病的认知缺陷方面具有潜在用途。然而，对于治疗对棘生成的促进有反应的疾病，包括神经元疾病，需要有效且表现出改善的药代动力学和/或药效学特征的化合物的高纯度单一多晶型物形式。

技术实现思路

[0007]化合物I表现出促进棘生成的活性，并且在例如国际公开号WO2019/028164(2019年2月7日)中有描述，该文献通过引用整体并入本文。化合物I具有下式：
[0008][0009]化合物I可以根据本文所述的方法和国际公开号WO2019/028164(2019年2月7日)中所述的方法合成。
[0010]本公开提供化合物I的形式及其盐、共晶、水合物和溶剂化物。本文还描述了制备化合物I的形式的方法、包含化合物I的结晶形式的药物组合物以及使用此类形式和药物组合物治疗对棘生成有反应的疾病的方法。在一些实施方案中，疾病是神经元疾病。
[0011]因此，一个实施方案是结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式I)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰：约4.6、约20.8和约23.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ，如使用波长为的Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上测定的。
[0012]另一个实施方案是结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式II)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰：约9.2、约13.8和约16.1
°
2θ
±
0.2
°
2θ，如使用波长为的Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上测定的。
[0013]另一个实施方案是结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式III)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰：约7.7、约10.3和约15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ，如使用波长为的Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上测定的。
[0014]另一个实施方案是结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式IV)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰：约5.4、约22.4和约23.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ，如使用波长为的Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上测定的。
[0015]另一个实施方案是结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式V)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰：约4.6、约9.2和约23.1
°
2θ
±
0.2
°
2θ，如使用波长为的Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上测定的。
[0016]另一个实施方案是无定形2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇。
[0017]本文提供的一些实施方案涉及化合物I的水合物的结晶形式或共晶。
[0018]另一个实施方案涉及包含如本文所述的化合物I的一种或多种形式和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
[0019]另一个实施方案涉及本文所述的化合物I形式或本文所述的药物组合物用于促进有需要的患者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式I)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰(
°
2θ
±
0.2
°
2θ)：约4.6、约20.8和约23.7，其使用波长为的Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上测定。2.根据权利要求1所述的化合物I形式I，其中所述衍射图还包括在约9.2、约16.3、约18.6和约19.6处的峰(
°
2θ
±
0.2
°
2θ)。3.根据权利要求1所述的化合物I形式I，其特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线包括在约70℃处的吸热。4.结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式II)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰(
°
2θ
±
0.2
°
2θ)：约9.2、约13.8和约16.1，其使用波长为的Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上测定。5.根据权利要求4所述的化合物I形式II，其中所述衍射图还包括在约6.9、约11.5和约18.4处的峰(
°
2θ
±
0.2
°
2θ)。6.结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式III)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰(
°
2θ
±
0.2
°
2θ)：约7.7、约10.3和约15.3，其使用波长为的Cu
‑
Kα辐射在衍射仪上测定。7.根据权利要求6所述的化合物I形式III，其中所述衍射图还包括在约5.1、约12.8和约18.0处的峰(
°
2θ
±
0.2
°
2θ)。8.结晶2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(4
‑
(苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙
‑1‑
醇(化合物I形式IV)，其特征在于X射线粉末衍射图包括以下峰(
°
2θ
±
0.2
°
2θ)：约5.4、约22.4和约23.3，其使用波长为的Cu<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：斯皮诺吉尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：