用于树突棘生成的肌成束蛋白结合化合物制造技术

在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。3处与肌成束蛋白结合的化合物。3处与肌成束蛋白结合的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于树突棘生成的肌成束蛋白结合化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2018年8月27日提交的美国临时申请第62/723381号、于2018年9月4日提交的美国临时申请第62/726904号以及于2018年12月27日提交的美国临时申请第62/785435的权益，所述美国临时申请通过引用以其整体在此并入。


[0003]本文提供了用于促进树突棘生成和用于治疗神经元疾病或病症的方法。

技术介绍

[0004]神经病症是脑、脊髓和外周神经系统的疾病。在流行病学和个体发病率方面，最大社会成本是由神经退行性病状造成的，所述神经退行性病状会导致神经元的损伤或丢失以及其之间的突触连接。这些中最突出的是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和帕金森氏病(Parkinson's disease)。其它神经退行性病状包含年龄相关的病状(例如，帕金森氏痴呆、血管性痴呆、肌萎缩性侧索硬化)、遗传综合症(例如，唐氏综合症)、损伤相关的病状(例如，创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病)以及典型地被视为在性质上纯精神性的病状，如精神分裂症和抑郁。
[0005]研究者已经对数以百计的神经系统疾病进行了分类，如脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和中风以及与老年相关联的病状，如痴呆。一些此类病状是由突触(两个不同神经元之间的接合)的进行性丢失以及最终神经元的丢失(神经退行)引起的。不幸的是，神经退行性疾病对治疗是几乎完全有耐性的。脑中的神经元通过向突触发送神经元释放化学物(神经递质)而彼此交流，从而改变接收神经元的电势。神经元的释放神经递质的部分是轴突(突触的突触前侧)，并且突触的受神经递质影响的部分被称为树突状棘(突触的突触后侧)。突触接合的数量、位置以及甚至形状的变化是记忆、学习、思考和个性的基础。脑的被称为海马的部分紧密涉及记忆的形成，并且在神经退行性疾病中会遭受突触和神经元的明显丢失。恢复海马中的棘密度的新颖方法的开发可能对许多神经退行性和发育性认知病症的治疗具有重要意义。
[0006]树突状复杂性、突触生成以及神经元的适当发育和功能由生长因子内源性地调节，如脑源性神经营养因子(BDNF)。虽然最近有报道一些小分子表现出神经营养样活性，但尚未证明这些分子会促进树突状棘形成。标识小分子的新细胞靶标可能引起对许多神经退行性病症和心理发育病症的治疗，并且还具有改善记忆和学习的潜力。因此，促进棘形成的小分子在改善如阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病的认知缺陷方面具有潜在用途，并且还可以用作一般认知增强剂。但是，需要具有此活性的药学上可接受的化合物。

技术实现思路

[0007]本文提供了用于促进树突棘生成和用于治疗神经元疾病或病症的方法。
[0008]在一些实施例中，提供了一种促进树突棘生成或治疗患者的神经元疾病或病症的
方法，所述方法包括使肌成束蛋白与抑制肌成束蛋白的活性的药剂接触。
[0009]在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。
[0010]在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2处与肌成束蛋白结合的化合物。
[0011]在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。
[0012]在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐；
[0015]其中A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自由CH、CR3和N组成的组，条件是A1、A2、A3、A4、A5和A6中的不多于四个为N；
[0016]R1选自由苯基、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组，其中所述苯基、所述5元杂芳基或所述6元杂芳基任选地被1个到3个R6取代；
[0017]L2选自由以下组成的组：共价键、
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NR8‑
、
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C(O)NR8‑
、
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、
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、
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、
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、
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和
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CR
82
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；
[0018]R2为H、C1‑6烷基、6元到10元芳基或5元到10元杂芳基；其中所述6元到10元芳基或所述5元到10元杂芳基任选地被1到4个R4取代，其中每个R4独立地选自由以下组成的组：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、苯基(任选地被C1‑6烷基、卤基、C1‑6卤代烷基或
‑
OH取代)、
‑
OH、
‑
OR7、
‑
SH、
‑
SR7、
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NR
10
R
10
、卤基、氰基、硝基、
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COH、
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COR7、
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CO2H、
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CO2R7、
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R
10
、
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、
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NR
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SO2R7、
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10
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和
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NR
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SO2R7；
[0019]每个R3独立地选自由以下组成的组：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
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OH、
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OR7、
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SH、
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SR7、
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NR
10
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、卤基、氰基、硝基、
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COH、
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COR7、
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CO2H、
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CO2R7、
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R
10
、
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OCOR7、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2处与肌成束蛋白结合的化合物。2.一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。3.一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐；其中A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自由CH、CR3和N组成的组，条件是A1、A2、A3、A4、A5和A6中的不多于四个为N；R1选自由苯基、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组，其中所述苯基、所述5元杂芳基或所述6元杂芳基任选地被1个到3个R6取代；L2选自由以下组成的组：共价键、
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NR8‑
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C(O)NR8‑
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C(O)NR8‑
、
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、
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CR
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C(O)
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和
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CR
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NR8‑
；R2为H、C1‑6烷基、6元到10元芳基或5元到10元杂芳基；其中所述6元到10元芳基或所述5元到10元杂芳基任选地被1到4个R4取代，其中每个R4独立地选自由以下组成的组：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、苯基(任选地被C1‑6烷基、卤基、C1‑6卤代烷基或
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OH取代)、
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OH、
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OR7、
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SH、
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SR7、
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NR
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R
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、卤基、氰基、硝基、
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COH、
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COR7、
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CO2R7、
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、
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COR7、
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CO2R7、
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SOR7、
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SO2R7、
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和
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NR
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SO2R7；每个R3独立地选自由以下组成的组：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
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OH、
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OR7、
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SH、
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SR7、
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NR
10
R
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、卤基、氰基、硝基、
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COH、
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COR7、
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CO2H、
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CO2R7、
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OCOR7、
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R
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、
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COR7、
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NR
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CO2R7、
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SOR7、
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SO2R7、
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SO2NR
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R
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和
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NR
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SO2R7；q为1、2或3；每个R6独立地选自由以下组成的组：氰基、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
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CH2OH；R7为C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R8为氢或C1‑6烷基；每个R
10
独立地为氢或C1‑6烷基，或者两个R
10
与其所连接的一个或多个原子一起形成4元到6元环；并且R
11
为氢或R3。4.一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物选自式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药
学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐。5.一种治疗或预防神经元疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2处与肌成束蛋白结合的化合物。6.一种治疗或预防神经元疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述化合物选自式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐。8.一种治疗或预防神经元疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐；其中A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自由CH、CR3和N组成的组，条件是A1、A2、A3、A4、A5和A6中的不多于四个为N；R1选自由苯基、5元杂芳基和6元杂芳基组成的组，其中所述苯基、所述5元杂芳基或所述6元杂芳基任选地被1个到3个R6取代；L2选自由以下组成的组：共价键、
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NR8‑
、
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C(O)NR8‑
、
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NR8‑
、
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C(O)NR8‑
、
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、
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C(O)CR
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CR
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C(O)
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NR8CR
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和
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CR
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NR8‑
；R2为H、C1‑6烷基、6元到10元芳基或5元到10元杂芳基；其中所述6元到10元芳基或所述5元到10元杂芳基任选地被1到4个R4取代，其中每个R4独立地选自由以下组成的组：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、苯基(任选地被C1‑6烷基、卤基、C1‑6卤代烷基或
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OH取代)、
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OH、
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OR7、
‑
SH、
‑
SR7、
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NR
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R
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、卤基、氰基、硝基、
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COH、
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COR7、
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CO2H、
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CONR
10
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、
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OCOR7、
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OCO2R7、
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OCONR
10
R
10
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【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：斯皮诺吉尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：