化合物作为CYP2E1抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物作为CYP2E1抑制剂的应用，选自式(I)所示的化合物或其盐作为抑制剂以CYP2E1为靶点并与其结合，对CYP2E1起抑制作用。该抑制剂可以用作包括肝癌、胶质瘤、卵巢癌、膀胱癌和胆囊癌等肿瘤的预防和治疗。同样该抑制剂也可以用作肝损伤、脂肪肝、肝炎、肝纤维化、风湿性和类风湿性关节炎、脓毒症、阿尔兹海默症、缺血性脑卒中、帕金森综合症、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病等其他炎症相关性疾病的预防和治疗。相关性疾病的预防和治疗。

【技术实现步骤摘要】
化合物作为CYP2E1抑制剂的应用


[0001]本专利技术涉及炎症相关性疾病防治的靶点及药物领域，具体涉及一种化合物作为CYP2E1抑制剂的应用。

技术介绍

[0002]目前已公认，许多疾病的发生与炎症相关，如肿瘤(肝癌、宫颈癌、鼻咽癌、结直肠癌、胶质瘤等)和非肿瘤类疾病(阿尔兹海默症、震颤麻痹综合征、脑卒中、动脉硬化、糖尿病等)，上述与炎症相关的疾病可统称为炎症相关性疾病(inflammation mediated disease,IMD)。一般认为，长期非可控性炎症微环境与炎症相关疾病的发生有关。
[0003]肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的作用至关重要，近10多年来，肿瘤微环境(tumour microenvironment，TME)研究发展迅速。2010年，美国加州大学Karin M教授在《Cell》上撰文指出，肿瘤微环境中的免疫和炎症与肿瘤发生发展有密切关系。近年来在TME的免疫研究方面取得了突破性进展，靶向肿瘤微环境的免疫治疗药物PD-1和PD-L1已成功用于临床，成为广谱抗肿瘤药。在该领域做出杰出原创性贡献的美国免疫学家詹姆斯
·
艾利森(James P.Allison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。
[0004]慢性非可控性炎症是肿瘤微环境的重要特征。以肝癌为例，肝癌通常起源于肝炎和肝硬化，肝癌细胞外基质细胞除了一般肿瘤微环境的组成因素外，肝星状细胞也是其重要组成部分，激活肝星状细胞可导致胶原沉积。酒精滥用、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染等因素造成的持续性肝损伤可导致缺氧和慢性非可控性炎症形成，这是肝癌肿瘤微环境的重要特征。
[0005]肿瘤发生发展与肿瘤微环境密切相关，靶向肿瘤微环境药物已成为肝癌治疗的有效手段，如免疫节点抑制剂PD-1和PDL-1以及血管生成抑制剂贝伐单抗等。靶向肿瘤微环境药物一般均具有广谱抗肿瘤作用，如抗血管生成药贝伐单抗可用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌，卵巢癌、宫颈癌和肝癌等，免疫检查点抑制剂PD-1、PDL-1可用于治疗黑素瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨髓瘤和淋巴瘤等。
[0006]靶向肿瘤微环境中免疫和血管生成药物的成功为肿瘤等研究提供了成功借鉴。诚然，传统抗炎药如COX-2抑制剂等非甾体抗炎药在解热、镇痛、抗炎抗风湿等方面发挥了巨大作用，但对炎症相关性肿瘤却并未显现出令人满意的疗效，目前尚无靶向肿瘤炎性微环境的抗肿瘤药物。究其原因，可能与慢性非可控性炎症微环境中存在尚未发现的炎症新靶点有关。
[0007]细胞色素P450 2E1(cytochrome P450，CYP2E1)是一种主要存在于肝细胞内质网的蛋白质，本申请人发现其含量在肝细胞色素P450(CYP450)中占比最高约为24.8％。CYP2E1主要功能是代谢作用，参与药物、前致癌物和环境毒物的生物转化，如可代谢活化85种以上外源性物质生成肝脏毒性或致癌性物质，包括致癌物亚硝胺、苯、1，3-丁二烯等，CYP2E1与亚硝胺、甲苯、氯仿、丙酮及烟草特异性致癌物NNK等。
[0008]CYP2E1代谢活化作用与肿瘤等炎症相关疾病有密切关系。以肝癌为例，肝癌的发生与肝炎病毒、亚硝胺、黄曲霉毒素、酒精等多种因素有关。亚硝胺(N-nitrosamine)属强致癌物，在体内需经CYP2E1代谢活化生成致癌物质，进而与DNA形成加合物而引发肝癌。我国的传统饮食中亚硝胺含量多超标，如熟肉制品、腊肉、火腿以及腌菜等，流行病学研究证明，食物中亚硝胺的含量与肝癌的发生密切相关。动物实验发现，CYP2E1基因敲除小鼠可以显著抑制二乙基亚硝胺引发小鼠肝癌。提示CYP2E1可能通过影响体内亚硝胺代谢活化而影响肝癌的发生。
[0009]CYP2E1致炎作用与肿瘤等炎症相关性疾病关系密切。CYP2E1具有明显的致炎作用，参与了众多炎症相关性疾病的发生发展。CYP2E1与肝癌、胶质瘤、鼻咽癌、膀胱癌和胆囊癌等炎症相关性肿瘤有关，同时，CYP2E1还与肝损伤、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化等肝脏疾病，以及类风湿性关节炎、脓毒症、阿尔兹海默症、高脂血症、糖尿病和缺血性脑卒中等其他炎症相关性疾病的发生发展有关。CYP2E1可增强Kupffer细胞内TNF-α的释放，导致肝细胞炎性坏死。对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型小鼠，抑制CYP2E1活性，可通过降低TNF-α表达、恢复内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性等防治；cyp2e1敲除鼠可明显抑制慢性酒精暴露诱发的炎症反应，CYP2E1抑制剂烯丙基硫醚可通过抑制CYP2E1而减少IL-1β和IL-12释放，防治非酒精性脂肪性肝炎。
[0010]CYP2E1的致炎作用与促进氧化应激和脂质过氧化有关。CYP2E1促进产生活性氧(ROS)，诱导氧化应激和脂质过氧化等，引发肝细胞炎症、凋亡和肝纤维化。肝细胞CYP2E1高表达，可促进ROS产生。ROS可激活肿瘤坏死因子家族的细胞表面分子Fas配体，产生蛋白酶联反应，使细胞裂解和凋亡。凋亡的肝细胞能促进炎性细胞聚集，诱导产生TNF-α、IL-6等多种炎性因子，引起肝脏炎症和脂肪性肝炎。CYP2E1可还影响花生四烯酸(AA)代谢，促进肝癌细胞的侵袭转移。研究发现，CYP2E1主要通过活性氧和脂质过氧化产物来增加AA毒性。CYP2E1和AA通过ROS过氧化作用引起细胞内Ca
2+
的释放而激活磷脂酶A2(PLA2)，促进产生AA。在肝癌细胞中，AA在环氧合酶2(COX-2)的作用下转化成前列腺素2(PGE2)，与细胞膜上G蛋白耦联的EP受体结合，激活EGFR/Met信号途径，引起肝癌细胞侵袭转移。
[0011]近年来，本申请人建立了包括127余例正常人肝和102例肝癌患者肝硬化肝的较大肝标本库，对CYP450的生理和病理进行了较为系统的研究。发现CYP2E1个体差异较大约10倍以上，肝癌患者CYP2E1代谢活性明显增高约2.13倍，阳性率约44.6％，且CYP2E1活性与患者术后生存期呈明显负相关，CYP2E1阳性与阴性者的生存期分别为238天和612天，且CYP2E1活性增高是肝癌发生发展的独立风险因素。采用大鼠原发性肝癌模型证明，CYP2E1的先天活性(造模前)与肝癌发生呈现良好的因果关系，即CYP2E1先天活性越高，越易发生肝癌。提示CYP2E1可能是肝癌防治的新靶点，推测靶向肿瘤炎性微环境中新靶点CYP2E1的药物可能对炎症相关性疾病具有广谱防治作用。
[0012]总之，CYP2E1通过代谢活化作用和致炎作用，参与了众多炎症相关性疾病的发生和发展，因此抑制CYP2E1的活性对相关疾病的防治具有重要意义。因此研究CYP2E1的抑制剂有非常重要的理论和实际意义。
[0013]目前尚无用于临床的CYP2E1特异性抑制剂。目前研究报道的具有CYP2E1抑制作用的化合物或药物，包括4-甲基吡唑、双硫仑、二乙基二硫代氨基甲酸酯、异硫氰酸、邻甲苯海明和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物作为CYP2E1抑制剂的应用，其特征在于，选自式(I)所示的化合物或其盐作为抑制剂以CYP2E1为靶点并与其结合，对CYP2E1起抑制作用；其中，其中，R1选自氢、C
1-C
10
的烷基、环氧烷基中的任一种；R2选自氢、取代的C
1-C
10
的烷基I、式O-1所示的取代基、式O-2所示的取代基、式O-3所示的取代基中的任一种；R
21
、R
22
、R
23
、R
24
独立地选自氢、烷氧基、卤素、C
1-C3的烷基、C
6-C
10
的芳基中的至少一种；R
25
选自羟基、烷氧基中的任一种；R3选自氢、C
1-C
10
的烷基、取代的C
1-C
10
的烷基II中的至少一种。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述取代的C
1-C
10
的烷基I中的取代基选自取代的氨基I、式M-1所示的取代基、式M-2所示的取代基中的至少一种；3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述取代的氨基I中的取代基选自C
6-C
10
的芳基、取代的C
1-C3的烷基III中的至少一种。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述取代的C
1-C3的烷基III中的取代基选自C
6-C
10
的芳基。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述取代的C
1-C
10
的烷基II中的取代基选自取代的氨基II、式M-3所示的取代基、式M-4所示的取代基中的至少一种；6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述取代的氨基II中的取代基选自取代的
C
1-C3的烷基IV；所述取代的C
1-C3的烷基IV中的取代基选自吡啶基、卤素中的至少一种。7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，以下化合物中的至少一种作为抑制剂以CYP2E1为靶点并与其结合，对CYP2E1起抑制作用；8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，以下化合物中的至少一种作为抑制剂以CYP2E1为靶点并与其结合，对CYP2E1起抑制作用；9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所示的化合物和酸反应得到所述式(I)所示的化合物的酸式盐；所述酸选自无机酸、有机酸中的至少一种。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种；所述有机酸选自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、树脂酸、马来酸、富马酸、水杨酸、乙酰水杨酸中的至少一种；优选地，式(I)所示的化合物的结构式为式(I)所示的化合物的盐酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.4
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、30.5
±
0.2
°
、31.8
±
0.2
°
、33.5
±
0.2
°
、35.4
±
0.2
°
、35.7
±
0.2
°
；
式(I)所示的化合物的盐酸盐的晶型A的DSC-TGA图显示其在70℃～220℃之间有一明显吸热峰，在80℃～170℃热分解；优选地，式(I)所示的化合物的结构式为式(I)所示的化合物的硫酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射包括5个或5个以上选自下组的2θ值：10.1
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、24.0
±
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔海灵，徐海伟，方艳，郜娜，温强，李书峰，
申请(专利权)人：乔海灵，
类型：发明
国别省市：