RAD51抑制剂制造技术

本申请涉及RAD51的抑制剂，及其使用方法，诸如用于治疗或预防涉及线粒体缺陷的病症。

Rad51 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAD51抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求2017年7月11日提交的美国临时申请号62/530,972的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。专利
本申请涉及RAD51的抑制剂，及其使用方法，诸如用于治疗各种病症如癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。专利技术背景同源重组(HR)在DNA修复中具有多种作用，包括DNA双链断裂(DSB)的修复和从由DNA交联剂形成的复制阻断损伤中恢复。HR通过定位DNA的同源片段并从同源模板复制缺失的遗传信息来修复DSB。许多研究也表明HR在维持基因组稳定性中是至关重要的(Thompson和Schild,“HomologousrecombinationalrepairofDNAensuresmammalianchromosomestability,”Mutat.Res.,477:131-153,2001；Godthelp等人,“MammalianRad51CcontributestoDNAcross-linkresistance,sisterchromatidcohesionandgenomicstability,”NucleicAcidsRes.,30:2172-2182,2002；Tebbs等人,“CorrectionofchromosomalinstabilityandsensitivitytodiversemutagensbyaclonedcDNAoftheXRCC3DNArepairgene,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:6354-6358,1995；Takata等人,“ChromosomeinstabilityanddefectiverecombinationalrepairinknockoutmutantsofthefiveRad51paralogs,”Mol.CellBiol.,21:2858-2866,2001；Liu等人,“InvolvementofRad51CintwodistinctproteincomplexesofRad51paralogsinhumancells,”NucleicAcidsRes.,30:1009-1015,2002；Cui等人,“TheXRCC2andXRCC3repairgenesarerequiredforchromosomestabilityinmammaliancells,”Mutat.Res.,434:75-88,1999；Thompson和Schild,“HomologousrecombinationalrepairofDNAensuresmammalianchromosomestability,”Mutat.Res.,477:131-153,2001)。RAD51是真核生物基因。由该基因编码的蛋白是RAD51蛋白家族的成员，其有助于DNA双链断裂的修复。RAD51家族成员与细菌RecA、古细菌RadA和酵母Rad51同源。该蛋白在从酵母到人类的大多数真核生物中高度保守。在人类中，RAD51是339个氨基酸的蛋白，其在双链断裂(DSB)修复期间在DNA同源重组中起重要作用。RAD51催化断裂序列和其未破坏的同源物之间的链转移，以允许损伤区域的再合成(参见同源重组模型)。研究已经证明对与促进HRDNA修复的蛋白中的细胞缺陷相关的某些DNA损伤疗法敏感。这种敏感对于DNA交联化疗药物(30-100倍)和电离辐射(3-5倍)特别显著(Godthelp等人,“MammalianRad51CcontributestoDNAcross-linkresistance,sisterchromatidcohesionandgenomicstability,”NucleicAcidsRes.,30:2172-2182,2002；Tebbs等人,“CorrectionofchromosomalinstabilityandsensitivitytodiversemutagensbyaclonedcDNAoftheXRCC3DNArepairgene,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:6354-6358,1995；Takata等人,“ChromosomeinstabilityanddefectiverecombinationalrepairinknockoutmutantsofthefiveRad51paralogs,”Mol.CellBiol.,21:2858-2866,2001；Liu等人,“XRCC2andXRCC3,newhumanRad51-familymembers,promotechromosomestabilityandprotectagainstDNAcross-linksandotherdamages,”Mol.Cell,1:783-793,1998)。最近若干小组证明，HR可以被部分抑制，以使细胞对DNA损伤治疗敏感。XRCC3(RAD51旁系同源蛋白)的抑制已使用对应于另一种旁系同源蛋白的合成肽证明。该肽使中国仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂敏感，并抑制了对DNA损伤应答的亚核RAD51中心的形成(Connell等人,CancerRes.,64:3002-3005,2004)。其它研究人员已经抑制了RAD51蛋白本身的表达(Russell等人,CancerRes.,63:7377-7383,2003；Hansen等人,Int.J.Cancer,105:472-479,2003；Ohnishi等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,245:319-324,1998；Ito等人,J.GeneMed.,7(8):1044-1052,2005；Collins等人,NucleicAcidsRes.,29:1534-1538,2001)或通过过表达衍生自BRCA2的显性负性BRC肽片段阻断其功能(Chen等人,J.Biol.Chem.,274:32931-32935,1999)。考虑到对某些DNA损伤疗法增加的敏感性和HRDNA修复相关蛋白中的细胞缺陷之间的联系，需要抑制RAD51的其它化合物。专利技术概述申请人现在已经发现了为RAD51的有效抑制剂的新化合物(参见实施例1-18)。本专利技术提供了一种由结构式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐。每个变量的定义提供如下。本专利技术还提供了包含如本文所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术还提供了治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物。本文还提供了一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文所公开的药物组合物用于制备治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的药物的用途。在本文提供的另一个实施方案中，所公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由以下结构式表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170711 US 62/5309721.由以下结构式表示的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
X1、X2、X3和X4独立地是N或CR5，条件是X1、X2、X3和X4中不多于两个是N；
R1是-ORa；-NH2、-N((C1-C5)烷基)2；-NRa(C1-C5)烷基；-NRa-(C3-C6)环烷基、-NRa-苯基；-NRa-单环3-7元杂环；-N-单环4-7元含氮杂环(其中杂环的氮原子与硫原子连接)或-N-5-8元含氮桥接双环杂环基(其中桥接双环杂环基的氮原子与硫原子连接)；
其中由R1表示的(C1-C5)烷基或由R1表示的基团中的(C1-C5)烷基任选地被-ORa、-OC(C1-C3)亚烷基-OH、-CO(O)CH3、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代；其中由R1表示的-(C3-C6)环烷基或由R1表示的基团中的(C3-C6)环烷基任选地被卤素或-ORa取代；其中由R1表示的苯基或由R1表示的基团中的苯基任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-OH或-NH2取代；
R2是-H、-(C1-C4)烷基；-NH2、-NO2、-ORa；-(CH2)mC(O)NH2；-(CH2)mNRaC(O)NH2；-(CH2)mC(O)NRa(C1-C4)烷基；-(CH2)mC(O)NRa(C2-C4)烯基；-(CH2)mC(O)NRa-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mC(O)NRa-苯基；-(CH2)mC(O)NRa-单环3-7元杂环；-(CH2)mC(O)NRa-5-10元杂芳环；-(CH2)mNRa(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRa(C2-C4)烯基；-(CH2)mNRa-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRa-苯基；-(CH2)mNRa-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRa-5-10元杂芳环；-(CH2)mNRaC(O)(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(O)(C2-C4)烯基；-(CH2)mNRaC(O)-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRaC(O)-苯基；-(CH2)mNRaC(O)-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRaC(O)-5-10元杂芳环；-(CH2)mNRaC(O)O(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(O)O(C2-C4)烯基；-(CH2)mNRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRaC(O)O-苯基；-(CH2)mNRaC(O)O-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRaC(O)O-5-10元杂芳环；-(CH2)mNRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-(CH2)mNRaC(O)NRa-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRaC(O)NRa-苯基；-(CH2)mNRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRaC(O)NRa-5-10元杂芳环；-(CH2)mNRaC(S)(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(S)(C2-C4)烯基；-(CH2)mNRaC(S)-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRaC(S)-苯基；-(CH2)mNRaC(S)-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRaC(S)-5-10元杂芳环；-(CH2)mNRaC(S)NRa(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(S)NRa(C2-C4)烯基；-(CH2)mNRaC(S)NRa-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRaC(S)NRa-苯基；-(CH2)mNRaC(S)NRa-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRaC(S)NRa-5-10元杂芳环；-(CH2)mNRaS(O)2-(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaS(O)2-(C2-C4)烯基；-(CH2)mNRaS(O)2-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRaS(O)2-苯基；-(CH2)mNRaS(O)2-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRaS(O)2-5-10元杂芳环；单环3-10元杂环；5-10元杂芳环；
其中由R2表示的(C1-C4)烷基或由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基任选地被卤素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代；其中由R2表示的-(C3-C6)环烷基或由R2表示的基团中的(C3-C6)环烷基任选地被卤素、-ORa或-NRaRa取代；其中由R2表示的苯基或由R2表示的基团中的苯基任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-N3取代；其中由R2表示的杂环或由R2表示的基团中的杂环任选地被＝O、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、苯基或苄基取代；其中由R2表示的杂芳环或由R2表示的基团中的杂芳环任选地被卤素、-CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代；
R4是-H；-NH2；-NO2；-NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(S)NRa(C1-C4)烷基；-NRaS(O)2(C1-C4)烷基；-NRaS(O)2NRa(C1-C4)烷基；-NRaS(O)2-苯基；-OC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(S)O(C1-C4)烷基；-NRa-单环5或6元含氮杂芳环；-NRaC(S)-N-单环4-7元含氮杂环；-NRaC(S)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(S)NRa-单环5或6元含氮杂芳环；单环5或6元含氮杂环；或任选地被＝O或-NRa(C1-C4)烷基取代的-NRa-(C3-C6)环烯基；
其中由R4表示的(C1-C4)烷基或在由R4表示的基团中的(C1-C4)烷基任选地被-ORa、苯基、-C(O)NRaRa或-NRaRa取代；其中由R4表示的杂环或在由R4表示的基团中的杂环任选地被-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基或-ORa取代；
各R5独立地是-H、-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、卤素、-CN、卤代甲基、卤代甲氧基、-OCH2CH2R1、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)2NH2或-SO2NRa(C1-C4)烷基；
各Ra独立地是-H或-CH3；
m是0或1。


2.权利要求1的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：



或其药学上可接受的盐，其中R3是-H、卤素、-C(O)O(C1-C4)烷基、-S(O)2NH2或-SO2NRa(C1-C4)烷基。


3.权利要求2的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：



或其药学上可接受的盐。


4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
R1是-NH2、-NRa(C1-C5)烷基、-NRa-(C3-C6)环烷基、-N-单环4-7元含氮杂环(其中杂环的氮原子与硫原子连接)或-N-5-8元含氮桥接双环杂环基(其中桥接双环杂环基的氮原子与硫原子连接)；
其中由R1表示的(C1-C5)烷基或由R1表示的基团中的(C1-C5)烷基任选地被-ORa、-OC(C1-C3)亚烷基-OH、-CO(O)CH3、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代；其中由R1表示的-(C3-C6)环烷基或由R1表示的基团中的(C3-C6)环烷基任选地被-ORa取代；其中由R1表示的苯基或由R1表示的基团中的苯基任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-OH或-NH2取代；
R2是-H、-(C1-C4)烷基；-(CH2)mC(O)NH2；-(CH2)mC(O)NRa(C1-C4)烷基；-ORa；-(CH2)mNRaC(O)NRaRa；-(CH2)mNRa(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(O)(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(O)O(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(O)O(C2-C4)烯基；-(CH2)mNRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaC(O)-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRaC(O)NRa-(C3-C6)环烷基；-(CH2)mNRaC(O)-苯基；-(CH2)mNRaC(O)O-苯基；-(CH2)mNRa-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRa-单环5-6元杂芳环；-(CH2)mNRaC(O)-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRaC(O)-单环5-6元杂芳环；-(CH2)mNRaC(O)O-单环3-7元杂环；-(CH2)mNRaC(O)O-单环5-6元杂芳环；单环3-7元杂环；单环5-6元杂芳环；-(CH2)m-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-(CH2)m-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳环；-NRaC(S)NRa(C1-C4)烷基；-(CH2)mNRaS(O)2-(C1-C4)烷基；-CH2NRaS(O)2-苯基；
其中由R2表示的(C1-C4)烷基或由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基任选地被卤素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代；其中由R2表示的-(C3-C6)环烷基或由R2表示的基团中的(C3-C6)环烷基任选地被卤素、-ORa或-NRaRa取代；其中由R2表示的苯基或由R2表示的基团中的苯基任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-N3取代；其中由R2表示的单环3-7元杂环或由R2表示的基团中的单环3-7元杂环任选地被＝O、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、苯基或苄基取代；其中由R2表示的5-6元杂芳环或由R2表示的基团中的5-6元杂芳环任选地被卤素、-CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代；
R3，当存在时，是-H、卤素或-SO2NRa(C1-C4)烷基；
R4是-H；-NH2；-NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(S)NRa(C1-C4)烷基；-NRaS(O)2(C1-C4)烷基；-NRaS(O)2NRa(C1-C4)烷基；-NRaS(O)2-苯基；-OC(O)NRa(C1-C4)烷基；或任选被甲基取代的单环5或6元含氮杂环；其中由R4表示的(C1-C4)烷基或在由R4表示的基团中的(C1-C4)烷基任选地被-ORa或苯基取代；
各Ra独立地是-H或-CH3；和
m是0或1。


5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(O)OCH3、-NHCH(CH(CH3)2)C(O)OCH3、-NHCH2-苯基、-NHCH2-吡啶基、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-NHCH(CH3)CH2OH、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-NHCH(CH2OH)C(O)OCH3、-NHCH(CH2OH)2、-NH-环己基(其中环己基任选地被-OH取代)；N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基或7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基；
R2是-H、-CH2OH、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2NHC(O)CH2CH3、-CH2NHC(O)CH2CH2OH、-CH2NHC(O)CH2CH2OCH3,-CH2NHC(O)OCH2CH3、-CH2NHC(O)CH(CH3)2、-CH2NHC(O)OCH(CH3)2、-CH2NHC(O)C(CH3)3、-CH2NHC(O)-苯基、-CH2NHC(O)-哌啶基、-CH2NHC(O)-吡啶基、-CH2NHC(O)-嘧啶基、-CH2NHC(O)CH2-苯基、-CH2NHC(O)CH2-吡啶基、-CH2NHC(O)OCH2-苯基、-CH2NHS(O)2CH3、-CH2NHS(O)2-苯基、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2-苯基、-OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)CF3、-NHCH2CH(OH)CH3、被甲基取代的-NH-氧杂环丁烷基、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-N(CH3)C(O)CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)-环丙基、-NHC(O)-吡咯烷基、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-CH2-CH2-苯基、-NHC(O)NH-CH2CH2NH2、-NHC(O)N(CH3)2、-NHC(O)NH-CH2CH2NHCH3、-NHC(O)NH-氮杂环丁烷基、-NHC(O)NH-环己基(其中环己基任选地被-NH2或-N(CH3)2取代)、-NHC(O)NHCH2-氮杂环庚烷基、-NHC(O)NHCH2-氮杂环丁烷基、-NHC(O)NH-CH2-苯基(其中苯基任选地被-OH或N3取代)、-NHC(O)NH-CH(CH3)-苯基、-NHC(O)N(CH3)-CH2-苯基、-N(CH3)C(O)NH-CH2-苯基、-N(CH3)C(O)N(CH3)-CH2-苯基、-NHC(O-NH-CH2-咪唑基、-NHC(O)NH-CH2-吡唑基、-NHC(O)NH-CH2-吡啶基、-NHC(O)NH-CH2-嘧啶基、-NHC(O)NH-CH2-吡咯烷基(其中吡咯烷基任选地被-CH3取代)、-NHC(O)N(CH3)-CH2-吡咯烷基、-NHC(O)NH-CH2-噻唑基、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)2、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH2CH2NH2、-NHC(O)OCH2C(CH3)＝CH2、-NHC(O)OCH＝CH(CH3)、-NHC(O)OCH2CH2OH、-NHC(O)OCH2CH2OCH3、-NHC(O)O-CH2-环己基、-NHC(O)O-CH2-咪唑基、-NHC(O)O-CH2-苯基、NHC(O)O-CH(CH3)-苯基、-NHC(O)O-CH2-CH2-苯基、-NHC(O)O-CH2-吡啶基、-NHC(O)O-CH2-吡咯烷基、-NHC(O)O-CH2-CH2-噻唑基、-NHC(S)NHCH(CH3)2、-NHC(S)NHCH2-苯基、-NH-噻唑基、-NH-咪唑基(被甲基取代)、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2-苯基、-NHS(O)2-CH2-苯基、-N(CH3)S(O)2CH3、咪唑基、吡唑基、三唑基、任选地被苄基取代的任选地被甲基、苯基或苄基取代的任选地被苄基取代的
R3是-H、-F或-SO2NHC(CH3)3；
R4是-...

【专利技术属性】
技术研发人员：AC卡斯特罗，CC麦科马斯，J瓦卡，
申请(专利权)人：赛泰尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US