止痛化合物制造技术

本文公开了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)的化合物，合成式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)的化合物的方法，以及式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和(It)的化合物用作止痛药的方法。

Analgesic compound

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】止痛化合物以引用方式并入任何优先权申请在例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有申请均据此以引用方式根据37CFR1.57以及规则4.18和20.6并入本文，诸如2017年5月15日提交的美国临时专利申请62/506,512全文以引用方式并入本文。
技术介绍

本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地讲，本文公开了取代的双环[1.1.1]戊基化合物。本文还公开了将取代的双环[1.1.1]戊基化合物用作止痛药的方法。描述非甾体抗炎化合物或NSAID是一组极其有用的小分子药物，其以乙酰水杨酸、布洛芬和萘普生为典型。对乙酰氨基酚，也称为扑热息痛或APAP，也是一种有效的止痛药，其通常在柜台上出售(非处方)。阿片类是用于治疗疼痛，诸如短期疼痛的另一类药物。这些类别的药物中的每一种与一种或多种不良副作用相关联。
技术实现思路
本文所述的一些实施方案一般涉及选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案一般涉及药物组合物，其包括选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐。本文所述的一些实施方案一般涉及改善和/或治疗疼痛的方法，所述方法可包括向遭受疼痛的受试者施用有效量的选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物、或前述物质中任一种的药学上可接受的盐，或包含选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案一般涉及在制造用于改善和/或治疗疼痛的药物时使用选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐，或者包含选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案一般涉及可用于改善和/或治疗疼痛的选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐，或者包含选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)和/或(It)的一种或多种化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐的药物组合物。附图说明图1以图形方式示出了对小鼠进行的条件性位置偏爱(CPP)测试的结果，该测试将施用吗啡与本文所述的一些化合物进行比较。具体实施方式NSAID通常以非处方形式出售，并且不同地用于治疗疼痛、炎症和发烧。然而，NSAID可具有不良副作用，包括胃部不适和/或胃出血。已知NSAID的这些不良副作用中的一些与COX-1和/或COX-2受体的抑制相关联。(参见，Suleyman等人，“Anti-inflammatoryandsideeffectsofcyclo-oxygenaseinhibitors.”Pharmacologicalreports59.3(2007):247)。此外，已知对乙酰氨基酚和NSAID在治疗神经性疼痛方面仅中等有效。(参见McPherson，“Neuropathicpain:anupdateoneffectivemanagementstrategies.”AmericanPharmacistsAssociation2006AnnualMeeting，2006)。对乙酰氨基酚与NSAID共享止痛和退热特性。然而，APAP仅具有弱抗炎特性，因此不是NSAID。与许多NSAID不同，对乙酰氨基酚在处方剂量下不引起胃部不适或胃出血。因此，APAP对于希望止痛但无不良胃部副作用的患者而言是极其有用的药物。对乙酰氨基酚具有以下结构：对乙酰氨基酚通常与其他药物组合用于缓解流行性感冒和普通感冒的症状等等其他适应症。其特别可用于与阿片类止痛药组合，其中其表现出协同止痛特性，并且允许患者用较低剂量的阿片类实现足够的疼痛缓解。美国最广泛的处方药是对乙酰氨基酚和氢可酮的组合，其中2010年超过1.3亿处方。还广泛地开出了其他对乙酰氨基酚-阿片类组合处方，包括与羟考酮的组合。在西方国家，对乙酰氨基酚中毒是急性肝衰竭的最常见原因，并且在英语国家中对乙酰氨基酚占大多数药物过量的情况。对乙酰氨基酚代谢形成N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)，其在肝脏中耗尽谷胱甘肽，并且如果谷胱甘肽被充分耗尽，如在对乙酰氨基酚过量的情况，则NAPQI代谢物损害肝细胞，从而导致急性肝功能衰竭并且通常导致死亡。出于各种原因，对乙酰氨基酚-阿片类组合药物通常涉及此类毒性。首先，患者可能不认识到处方止痛剂包含对乙酰氨基酚，并且如果疼痛缓解不充分，则可用附加的对乙酰氨基酚补充。其次，阿片类的持续施用可导致耐受性并且需要增加剂量以获得相当的阿片类止痛效应，并且组合药物的使用者或滥用者可因此超过对乙酰氨基酚的安全剂量。这导致美国FDA在阿片类组合药物中寻求减少量的对乙酰氨基酚，并且还导致FDA顾问小组建议禁止一起使用此类药物。尽管对乙酰氨基酚-阿片类药物仍存在于市场上，但强烈需要不具有相同肝毒性风险的毒性较低的替代品。通常已知阿片类与许多常见的副作用和长期负面后果相关联。阿片类施用的常见副作用可包括例如镇静、头晕、恶心、呕吐、便秘、身体依赖、耐受性和呼吸抑制；并且阿片类的长期负面后果可包括，例如，心理成瘾和滥用。(参见Benyamin等人，“OpioidComplicationsandSideEffects”PainPhysician11(2008):S105-S120)。已知阿片类的这些副作用中的一些与阿片剂受体，诸如阿片剂受体δ1、δ2、κ、和/或μ的活化相关联。由于与NSAID(对乙酰氨基酚和阿片类)相关联的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物选自：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170515 US 62/506,5121.一种化合物，所述化合物选自：



其中：
每个X1、每个X2、每个X3、每个X4、每个X5、每个X6、每个X7、每个X11、每个X12、每个X13和每个X14独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X1中的至少两个为氟或氯，前提条件是X2中的至少两个为氟或氯，前提条件是X3中的至少两个为氟或氯，前提条件是X4中的至少两个为氟或氯，前提条件是X5中的至少两个为氟或氯，前提条件是X6中的至少两个为氟或氯，前提条件是X7中的至少两个为氟或氯，前提条件是X11中的至少两个为氟或氯，前提条件是X12中的至少两个为氟或氯，前提条件是X13中的至少两个为氟或氯，并且前提条件是X14中的至少两个为氟或氯；
每个X8、每个X9和X10独立地为氘、氟或氯；
R1为未取代的α氨基酸；
R2和R3独立地为未取代的C1-4烷基；
R9a和R9b独立地为未取代的C1-4烷基；
R5A、R5B、R5D、R5E、R5F、R5G、R5H、R5J、R5K和R5L独立地为氢、氘或未取代的C1-4烷基；
R5C选自氢、氘、未取代的C1-4烷基和C(＝O)R12；
R4a和R4b独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或-C(X16)3，前提条件是R4a和R4b中的至少一个为-C(X16)3；
R6、R7和R8独立地为–(CH2)m-；
R10选自氢、氘、卤素、羟基、未取代的C1-8烷基、未取代的C3-20环烷基和未取代的C1-8卤代烷基；
R11选自氢、氘、卤素、未取代的C1-30烷基、未取代的C2-30烯基和未取代的C1-8卤代烷基；
R12选自氢、氘、未取代的C1-30烷基和未取代的C2-30烯基；
每个X16独立地为氢、氘、未取代的C1-4烷基、氟或氯，前提条件是X16中的至少两个为氟或氯；
Z1、Z2和Z3独立地为氮、氧或硫；
m为1、2、3或4；
每个XA、每个XB、每个XC、每个XD、每个XE、每个XF、每个XG、每个XH、每个XJ、每个XK、每个XL、每个XM、每个XN、每个XP、每个XQ、每个XR和每个XS独立地为氘、氯或氟；
p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、p9、p10、p11、p12、p13、p14、p15和p16独立地为0、1、2、3、4、5或6；
p17为1、2、3、4、5或6；
或其药学上可接受的盐；并且
其中所述化合物不选自：




或前述中任一种的药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ia)。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、羟丁赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、瓜氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。


4.根据权利要求1至3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。


5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ib)。


6.根据权利要求1或5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为乙基。


7.根据权利要求1、5或6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。


8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ic)。


9.根据权利要求1或8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。


10.根据权利要求1、8或9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自或前述中任一种的药学上可接受的盐。


11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Id)。


12.根据权利要求1或11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个X3独立地为氟或氯。


13.根据权利要求1、11或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自或前述物质的药学上可接受的盐。


14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ie)。


15.根据权利要求1或14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4a为–C(X16)3。


16.根据权利要求1、14或15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自

或前述中任一种的药学上可接受的盐。


17.根据权利要求1、14或15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5C为C(＝O)R12。


18.根据权利要求1、14、15或17所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自或前述中任一种的药学上可接受的盐。


19.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(If)。


20.根据权利要求1或19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X4中的至少两个为氟。


21.根据权利要求1、19或20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自或前述中任一种的药学上可接受的盐。


22.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ig)。


23.根据权利要求1或22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为–(CH2)m-并且m为2。


24.根据权利要求1、22或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。


25.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ih)。


26.根据权利要求1或25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为–(CH2)m-并且m为1。


27.根据权利要求1、25或26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。


28.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Ik)。


29.根据权利要求1或28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8为–(CH2)m-并且m为1。


30.根据权利要求1、28或29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。


31.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Im)。


32.根据权利要求1或31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X8中的至少一个为氯。

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【专利技术属性】
技术研发人员：查德·丹尼尔·霍普金斯，约瑟夫·罗伯特·平奇曼，凯文·杜安·邦克，黛博·海伦·斯利，布伦特·克莱顿·博伦，穆罕默德·卡赫拉曼，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US